B01AC23 Цилостазол (Cilostazol)
Қолдану көрсеткіштері
| Үзіліссіз ақсақтығы бар, тыныштық күйінде ауырсынуды сезінбейтін және перифериялық тіндердің некрозының белгілері жоқ пациенттерде (Фонтейн бойынша перифериялық артериялардың II сатысы аурулары)жүрудің максималды қашықтығы мен ауыртпалықсыз жүру ұзақтығының ұлғаюы - өмір салтын өзгерту (темекі шегуден бас тартуды және [бақыланатын] жаттығу бағдарламаларын қоса) және басқа да тиісті араласулар үзіліссіз ақсақтық белгілерінің жеткілікті жақсаруына әкелмеген пациенттерде екінші қатардағы терапия ретінде |
Қарсы көрсеткіштері
| - цилостазолға немесе кез келген қосалқы заттарға жоғары сезімталдық - бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (креатинин клиренсі ≤ 25 мл / мин) - бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы - созылмалы жүрек жеткіліксіздігі - қан кетуге кез-келген белгілі бейімділік (мысалы, асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасының белсенді түрі, жақында (6 ай ішінде) геморрагиялық инсульт, пролиферативті диабеттік ретинопатия, нашар бақыланатын гипертензия) - тиімді немесе тиімсіз бақыланатын қарыншалық тахикардия, қарыншалық фибрилляция немесе қарыншалық мультифокальды эктопия тарихы, сондай-ақ QT ұзаруы бар пациенттер - ауыр тахиаритмия тарихы - екі немесе одан да көп қосымша тромбоциттерге қарсы препараттарды немесе антикоагулянтты бір мезгілде қабылдау (мысалы, ацетилсалицил қышқылы, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан немесе апиксабан) - тұрақсыз стенокардия, миокард инфарктісі немесе коронарлық араласу тарихы (соңғы 6 ай ішінде) - жүктілік және лактация кезеңі - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер, өйткені тиімділік пен қауіпсіздік зерттелмеген. |
Қауіпсіздік шаралары
| Цилостазолмен емдеудің жарамдылығын реваскуляризация сияқты басқа емдеу әдістерімен бірге мұқият бағалау керек. Әсер ету механизміне байланысты цилостазол тахикардияны, жүрек соғуын, тахиаритмияны және/немесе гипотензияны тудыруы мүмкін. Цилостазолмен байланысты жүрек соғу жиілігінің жоғарылауы минутына шамамен 5-7 соққыны құрайды, сондықтан бұл құбылыстың қаупі бар науқастарда препарат стенокардияны тудыруы мүмкін. Жүректің жиырылу жиілігінің жоғарылауы нәтижесінде жүректің ауыр жанама әсерлерінің қаупі жоғары болуы мүмкін пациенттерді, мысалы, тұрақты коронарлық артерия ауруы бар науқастарды цилостазолмен емдеу кезінде мұқият бақылау керек; соңғы 6 айда тұрақсыз стенокардия немесе миокард инфарктісі/коронарлық араласудан өткен науқастарға цилостазол қарсы екенін ескеру қажет, немесе ауыр тахиаритмия тарихы бар. Цилостазолды атриальды немесе қарыншалық эктопиясы бар науқастарға және атриальды фибрилляция мен дірілдейтін науқастарға тағайындағанда сақ болу керек. Емделушілерге емдеу кезінде байқалған кез келген қан кету эпизодтары немесе көгерудің жиі көгеруі туралы хабарлау қажеттілігі туралы ескерту керек. Ретинальды қан кету жағдайында цилостазолды қабылдауды тоқтату керек. Цилостазол антиагрегантты әсерге ие болғандықтан, хирургиялық араласумен бірге препаратпен емдегенде қан кету қаупінің жоғарылауы мүмкін (соның ішінде тісті жұлу сияқты кішігірім инвазивті араласулар). Егер пациент жоспарлы операция жасаса және антиагрегантты әсер қажет болмаса, цилостазолды операциядан 5 күн бұрын тоқтату керек. Гематологиялық бұзылулардың сирек немесе өте сирек жағдайлары, соның ішінде тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения және апластикалық анемия туралы хабарланды. Пациенттердің көпшілігінің жағдайы цилостазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін қалыпқа келді. Дегенмен, кейбір жағдайларда панцитопения мен апластикалық анемия өлімге әкелді. Қан кету эпизодтары мен көгерудің жиі пайда болуы туралы есептерден басқа, пациенттерге гипертермия және тамақ ауруы сияқты қандағы патологиялық өзгерістердің кез келген басқа ерте белгілері туралы дереу хабарлау қажет екендігі туралы ескерту керек. Инфекцияға күдік туындаған жағдайда немесе қандағы патологиялық өзгерістердің басқа клиникалық белгілері болған жағдайда жалпы қан анализі жүргізілуі керек. Гематологиялық бұзылулардың клиникалық немесе зертханалық белгілері болған кезде цилостазолмен емдеу дереу тоқтатылуы тиіс. Күшті CYP3A4 және CYP2C19 тежегіштерін қабылдаған емделушілерде плазмадағы цилостазол деңгейінің жоғарылауы байқалды. Мұндай жағдайларда цилостазолдың ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Цилостазолды рефлекторлы тахикардиямен бірге жүретін аддитивті гипотензивті әсердің даму мүмкіндігін ескере отырып, қан қысымын төмендетуге қабілетті кез келген басқа құралмен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Цилостазолды тромбоциттер агрегациясын тежейтін кез келген басқа құралдармен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. |
Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі
| Тромбоциттер агрегациясының ингибиторлары Цилостазол-тромбоциттерге қарсы белсенділігі бар PDE III тежегіші. Оны сау адамдарда 5 күн ішінде күніне екі рет 150 мг дозада қолдану қан кету уақытының ұлғаюына әкелмеді. Ацетилсалицил қышқылы (аса) Цилостазолмен қысқа уақыт ішінде (4 күнге дейін) аса бір мезгілде қолдану монотерапия ретінде қолданылатын аса-мен салыстырғанда тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясының тежелуінің 23-25%-ға ұлғаюына әкелді. Цилостазол мен аса қабылдаған емделушілерде плацебо және аса баламалы дозаларын қабылдаған емделушілермен салыстырғанда геморрагиялық жағымсыз құбылыстардың жоғарылауының айқын белгілері байқалмады. Клопидогрел және басқа антиагреганттар Цилостазолды клопидогрелмен бір мезгілде қолдану тромбоциттер санына, протромбин уақытына (PV) және белсендірілген ішінара тромбопластин уақытына (phtv) әсер етпеді. Зерттеудің барлық сау қатысушылары клопидогрелді монотерапия ретінде қабылдаған кезде қан кету уақытының ұзарғанын байқады және оны цилостазолмен бір мезгілде қабылдау қан кету уақытына айтарлықтай қосымша әсер етпеді. Цилостазолды тромбоциттер агрегациясын тежейтін кез келген препаратпен бір мезгілде қолданғанда сақ болу ұсынылады. Қан кету уақытын мерзімді бақылауды қарастырған жөн. Цилостазолмен емдеу екі немесе одан да көп қосымша тромбоциттерге қарсы / антикоагулянттық препараттарды қабылдайтын емделушілерге қарсы. Castle зерттеуінде клопидогрел, аса және цилостазолды бір мезгілде қолданғанда қан кету жағдайларының жоғары жиілігі байқалды. Варфарин типті ауызша антикоагулянттар Бір реттік клиникалық зерттеуде цилостазол Варфарин метаболизмін тежемеді және қанның ұю параметрлеріне әсер етпеді (PV, achtv, қан кету ұзақтығы). Дегенмен, цилостазолды кез келген антикоагуляциялық препаратпен қабылдаған пациенттерге сақ болу және қан кету мүмкіндігін азайту үшін мерзімді бақылау жүргізу ұсынылады. Цилостазолмен емдеу екі немесе одан да көп қосымша тромбоциттерге қарсы / антикоагулянттық препараттарды қабылдайтын емделушілерге қарсы. Цитохром Р-450 ферментінің ингибиторлары (CYP) Цилостазол CYP цитохром жүйесінің ферменттерімен, әсіресе CYP3A4 және CYP2C19 және аз дәрежеде CYP1A2 арқылы қарқынды метаболизденеді. Тромбоциттердің агрегациясын цилостазолға қарағанда 4-7 есе белсенді тежейтін дигидро метаболит CYP3A4 қатысуымен түзілуі мүмкін. 4 ' - транс гидроксиметаболит, цилостазолға қарағанда 5 есе аз белсенді, CYP2C19 қатысуымен түзілуі мүмкін. Сондықтан CYP3A4 белсенділігін тежейтін препараттар (мысалы, кейбір макролидтер, Азол тобындағы саңырауқұлақтарға қарсы агенттер, протеаза тежегіштері) немесе CYP2C19 (Протонды сорғы ингибиторлары (PPI)) жалпы фармакологиялық белсенділікті арттырады және цилостазолдың жанама әсерлерін күшейтуі мүмкін. Осылайша, күшті CYP3A4 немесе CYP2C19 ингибиторларын бір уақытта қабылдайтын пациенттер үшін ұсынылатын доза тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Цилостазолды эритромицинмен (CYP3A4 ингибиторы) қабылдау цилостазолдың AUC мәнінің 72%-ға артуына әкелді, ол дигидро-метаболиттің AUC 6%-ға және AUC 4` - транс-гидроксиметаболиттің 119% - ға жоғарылауымен қатар жүрді. AUC мәндерін ескере отырып, цилостазолдың жалпы фармакологиялық белсенділігі оны эритромицинмен бірге қабылдаған кезде 34% - ға артады. Осы мәліметтерге сүйене отырып, цилостазолдың ұсынылатын дозасы эритромицинмен және ұқсас агенттермен (мысалы, кларитромицинмен) бір мезгілде қабылдағанда тәулігіне 2 рет 50 мг құрайды. Кетоконазолды (CYP3A4 ингибиторы) цилостазолмен бір мезгілде қолдану цилостазолдың AUC 117%-ға өсуіне әкелді, бұл дигидро метаболиттің AUC 15%-ға төмендеуімен және AUC 4`-транс гидроксиметаболиттің 87% - ға өсуімен қатар жүрді. AUC мәндерін ескере отырып, кетоконазолмен бір мезгілде қолданғанда цилостазолдың жалпы фармакологиялық белсенділігі 35% - ға артады. Осы мәліметтерге сүйене отырып, цилостазолдың ұсынылатын дозасы кетоконазолмен және ұқсас агенттермен (мысалы, итраконазол) бір мезгілде қабылдағанда тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Цилостазолды дилтиаземмен (әлсіз CYP3A4 ингибиторы) қолдану цилостазолдың AUC 44%-ға өсуіне әкелді, бұл дигидро-метаболиттің AUC 4%-ға және AUC 4` - транс-гидроксиметаболиттің 43% - ға жоғарылауымен қатар жүрді. AUC мәндерін ескере отырып, дилтиаземмен бір мезгілде қабылдағанда цилостазолдың жалпы фармакологиялық белсенділігі 19% - ға артады. Осы мәліметтерге сүйене отырып, дозаны түзету қажет емес. 100 мг цилостазолды 240 мл грейпфрут шырынымен (ішек CYP3A4 ингибиторы) бір рет қабылдау цилостазолдың фармакокинетикасына айтарлықтай әсер етпеді. Осыған байланысты дозаны түзету қажет емес. Дегенмен, грейпфрут шырынын көп мөлшерде тұтыну цилостазолдың фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер етуі мүмкін. Цилостазолды омепразолмен (CYP2C19 ингибиторы) қолдану цилостазолдың AUC 22%-ға өсуіне әкелді, бұл дигидро-метаболиттің AUC 68% - ға және AUC 4 ' транс-гидроксиметаболиттің 36% - ға төмендеуімен қатар жүрді. AUC мәндерін ескере отырып, омепразолмен бір мезгілде қабылдағанда цилостазолдың жалпы фармакологиялық белсенділігі 47% - ға артады. Осы мәліметтерге сүйене отырып, цилостазолдың ұсынылатын дозасы омепразолмен бір мезгілде қабылдағанда тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Цитохром Р-450 ферменттерінің субстраттары Цилостазол ловастатиннің (сезімтал CYP3A4 субстраты) және оның β-гидрокси қышқылының AUC деңгейін 70% арттырды. Цилостазолды тар терапиялық индексі бар CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, цисаприд, галофантрин, пимозид, эргот туындылары) бір мезгілде қолданғанда сақтықпен қолдану ұсынылады. Цилостазолды симвастатин, аторвастатин және ловастатин сияқты цитохром CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін статиндермен бір мезгілде қолданған жағдайда сақ болу керек. Цитохром Р-450 ферменттерінің индукторлары CYP3A4 және CYP2C19 индукторларының (мысалы, карбамазепин, фенитоин, рифампицин және сент-Джон сусласы) цилостазолдың фармакокинетикасына әсері зерттелмеген. Цилостазолды CYP3A4 және CYP2C19 индукторларымен бір мезгілде қабылдаған кезде мұқият бақыланатын антиагреганттық әсерді өзгертудің теориялық мүмкіндігі бар. Темекі шегу (CYP1A2 ферментінің белсенділігін тудыратын) плазмадағы цилостазол концентрациясының 18% төмендеуіне әкелді. Басқа ықтимал өзара әрекеттесулер Цилостазолды рефлекторлы тахикардиямен бірге жүретін аддитивті гипотензивті әсердің даму мүмкіндігін ескере отырып, қан қысымын төмендетуге қабілетті кез келген басқа құралмен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. |
Бүйрек жеткіліксіздігі
| Препарат креатинин клиренсі ≤ 25 мл/мин пациенттерге қарсы. |
Бауыр жеткіліксіздігі
| Бауыр ауруларының жеңіл түрлерімен ауыратын науқастарда дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылулары бар науқастар туралы деректер жоқ. Цилостазол бауыр ферменттерімен белсенді метаболизденетіндіктен, бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылулары бар науқастарға қарсы. |
Жүктілік
| Жүкті әйелдердің цилостазолды қолдануы туралы тиісті деректер жоқ. Препараттың репродуктивті уыттылығы бар екендігі туралы дәлелдер бар. Ықтимал тәуекел белгісіз. Цилостазолды жүктілік кезінде қолдануға болмайды. |
Емізу
| Эксперименттік дәлелдер цилостазолдың емшек сүтіне бөлінетінін көрсетті. Цилостазолмен емделіп жатқан анасы тамақтандыратын жаңа туған нәрестеге зиян келтіру қаупіне байланысты, бұл препаратты емізу кезінде қолдану ұсынылмайды. |
Жағымсыз әсерлері
| Өте жиі - бас ауруы - диарея, ерекше нәжіс Жиі - экхимоз - ісіну (перифериялық, бет), анорексия -бас айналу - қатты жүрек соғысы, тахикардия, стенокардия, аритмия, қарыншалық экстрасистолия - ринит, фарингит -жүрек айнуы мен құсу, диспепсия, метеоризм, іштің ауыруы -бөртпе, қышу - кеуде ауыруы, астения Сирек - анемия - аллергиялық реакция - гипергликемия, қант диабеті - мазасыздық жағдайы - ұйқысыздық, ерекше армандар - миокард инфарктісі, атриальды фибрилляция, жүрек жеткіліксіздігі, суправентрикулярлық тахикардия, қарыншалық тахикардия, синкоп - көзден қан кету, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, анықталмаған этиологиядан қан кету, ортостатикалық гипотензия - ентігу, пневмония, жөтел -гастрит - миалгия - бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылуы - қалтырау, әлсіздік Сирек - ұзақ қан кету, тромбоцитемия Белгісіз - қан Кетуге бейімділік, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластикалық анемия - парез, гипестезия -конъюнктивит -құлаққа қоңырау шалу -ыстық жыпылықтау, гипертензия, гипотензия, миға қан кету, өкпеден қан кету, бұлшықеттен қан кету, тыныс алу жолдарынан қан кету, тері астындағы қан кетулер - интерстициальды пневмония - гепатит, бауыр функциясының бұзылуы, сарғаю - экзема, тері бөртпесі, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермиялық некролиз, есекжем - гематурия, поллакиурия - қызба, ауырсыну - зәр қышқылының жоғарылауы, қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы |
Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары
| Дозалау режимі: цилостазолдың ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет 100 мг құрайды. Адуцил препаратымен терапияны мезгіл-мезгіл ақсақтықты емдеу тәжірибесі бар дәрігерлер тағайындауы керек. Дәрігер қажетті әсер болмаған жағдайда немесе симптомдар жақсарған жағдайда Адуцил препаратын тоқтату мақсатында 3 айлық емдеуден кейін науқасты қайта тексеруі керек. Адуцил препаратын қабылдаған емделушілер жүрек-қан тамырлары құбылыстарының даму қаупін азайту үшін өмір салтын өзгертуді (темекі шегуден бас тарту және жаттығу) ұстанып, фармакологиялық араласуды (мысалы, липидті төмендететін антитромбоциттерді қабылдау) жалғастыруы керек. Цилостазол емдеудің бұл түрлерін алмастырмайды. Дозаны тәулігіне екі рет 50 мг-ға дейін төмендету CYP3A4 күшті ингибиторлары болып табылатын дәрілік заттарды қабылдайтын емделушілерге ұсынылады, мысалы, кейбір макролидті препараттар, Азол тобындағы саңырауқұлаққа қарсы препараттар, протеаза ингибиторлары немесе омепразол сияқты күшті CYP2C19 ингибиторлары болып табылатын дәрілер. Енгізу әдісі мен жолы ішке қолданылады. Адуцил препаратын таңертең және кешке тамақтанудан 30 минут бұрын қабылдау керек. Тамақтану кезінде цилостазолды қабылдау қан плазмасындағы цилостазолдың максималды концентрациясын (Cmax) арттыруы мүмкін, бұл жанама әсерлердің пайда болу қаупін арттыруы мүмкін. |
Балаларда қолданылуы
| Препаратты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігіне қатысты деректердің болмауына байланысты балаларға тағайындау ұсынылмайды. |