C02KX Силденафил (Sildenafil)

белсенді затқа немесе кез келген қосалқы заттарға жоғары сезімталдық

-силденафилді азот оксидінің синтезіне ықпал ететін препараттармен (мысалы, амил нитрит) немесе гипотензивті әсеріне байланысты кез келген түрдегі нитраттармен бірге қолдану

- риоцигуат сияқты гуанилатциклаза стимуляторларымен силденафилді қоса алғанда, ФДЭ5 ингибиторларын қабылдау. Бұл препараттарды бірге қолдануға қарсы, себебі бұл симптоматикалық гипотензияға әкелуі мүмкін.

- кетоконазол немесе итраконазол сияқты саңырауқұлақ инфекцияларын емдеуге арналған дәрі-дәрмектерді немесе құрамында ритонавир бар дәрілерді қабылдау (АИТВ инфекциясын емдеу үшін).

- көру нервінің қанмен қамтамасыз етілуінің бұзылуына байланысты көру қабілетінің жоғалуы (көру нервінің алдыңғы артеритті емес ишемиялық нейропатиясы).

- бауырдың ауыр жеткіліксіздігі

- жақында болған инсульт немесе миокард инфарктісі

- ауыр гипотензия (қан қысымы <90/50 мм сын.бағ. ст.)

- тұқым қуалайтын фруктозаға төзбеушілікпен, глюкоза-галактозаның мальабсорбциясымен, сукраза-изомальтаза ферментінің жетіспеушілігімен (сукралаза құрамына байланысты).

Басқа дәрілік заттардың силденафилге әсері

In vitro зерттеулер

Силденафил метаболизмі негізінен P450 (CYP) цитохромының 3A4 (негізгі жол) және 2C9 (кіші жол) изоформалары арқылы жүзеге асырылады. Демек, бұл изоферменттердің ингибиторлары силденафил клиренсін төмендетуі мүмкін, ал осы изоферменттердің индукторлары силденафил клиренсін арттыруы мүмкін. Дозалау бойынша ұсыныстар (4.2 және 4.3 бөлімдерін қараңыз).

In vivo зерттеулер

Ауызша силденафил мен көктамырішілік эпопростенолды бірлесіп қолдану бағаланды (4.8 және 5.1 бөлімдерін қараңыз).

Өкпенің артериялық гипертензиясын емдеуге арналған басқа препараттармен (мысалы, амбризентан, илопрост) бір мезгілде қолданғанда силденафилдің тиімділігі мен қауіпсіздігі бақыланатын клиникалық зерттеулерде зерттелмеген. Сондықтан бір мезгілде қолданған кезде абай болу ұсынылады.

Силденафилдің қауіпсіздігі мен тиімділігі басқа ФДЭ5 тежегіштерімен бірге қолданылғанда өкпе артериялық гипертензиясы бар емделушілерде зерттелмеген (4.4 бөлімін қараңыз).

Өкпе артериялық гипертензиясының клиникалық зерттеулерінің деректерін популяциялық фармакокинетикалық талдау CYP3A4 субстраттарымен және CYP3A4 субстраттары мен бета-блокаторлардың комбинациясымен бірге қолданғанда силденафил клиренсінің төмендеуін және / немесе ауызша биожетімділіктің жоғарылауын көрсетті. Бұл өкпе артериялық гипертензиясы бар науқастарда силденафил фармакокинетикасына статистикалық маңызды әсер еткен жалғыз факторлар болды. CYP3A4 және CYP3A4 субстраттарымен және бета-блокаторлармен емделген пациенттерде силденафилдің әсері осы дәрілік кластарды қабылдамаған пациенттермен салыстырғанда сәйкесінше 43% және 66% жоғары болды. Силденафил әсерінің тәулігіне үш рет 20 мг әсерімен салыстырғанда күніне үш рет 80 мг дозада 5 есе артуы байқалды.

CYP3A4 индукторлары өкпе артериялық гипертензиясы бар емделушілерде силденафил фармакокинетикасына айтарлықтай әсер етеді, бұл in vivo CYP3A4 индукторы бозентанмен өзара әрекеттесуін зерттеуде расталған.

Бозентанды (CYP3A4, CYP2C9 және мүмкін CYP2C19 орташа индукторы) күніне екі рет 80 мг силденафилмен күніне үш рет (тұрақты күйде) 125 мг бір мезгілде қолдану сау еріктілерде 6 күн бойы бір мезгілде қабылдау силденафилдің AUC төмендеуіне әкелді. Клиникалық зерттеулерде PAH бар ересек пациенттердегі силденафил деректерінің популяциялық фармакокинетикалық талдауы, соның ішінде бозентанның тұрақты дозасына (күніне екі рет 62,5-125 мг) қосқанда күніне үш рет 20 мг ауызша силденафилдің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалаудың 12 апталық зерттеуі бозентанмен бір мезгілде қолданғанда силденафил әсерінің төмендегенін көрсетті. бұл сау еріктілерде байқалды (4.4 және 5.1 бөлімдерін қараңыз).

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, Сент-Джон сусласы және рифампицин сияқты күшті CYP3A4 индукторларын бір уақытта қабылдайтын емделушілерде силденафилдің тиімділігін мұқият бақылау керек.

Күшті P450 ингибиторы болып табылатын АИТВ протеаза ингибиторын силденафилмен (бір реттік доза 100 мг) тұрақты күйде (күніне екі рет 500 мг) бірге қолдану силденафилдің C max 300% - ға (4 есе) және плазмадағы силденафилдің AUC 1000% - ға (11 есе) ұлғаюына әкелді. 24 сағаттан кейін силденафилді бөлек енгізген кезде плазмадағы силденафил деңгейі 5 нг / мл-мен салыстырғанда шамамен 200 нг / мл деңгейінде қалды. Бұл ритонавирдің P450 субстраттарының кең спектріне айқын әсеріне сәйкес келеді. Осы фармакокинетикалық нәтижелерге сүйене отырып, силденафил мен ритонавирді бір мезгілде қабылдау өкпе артериялық гипертензиясы бар емделушілерге қарсы екені анық (4.3 бөлімін қараңыз).

CYP3A4 тежегіші АИТВ протеаза ингибиторын тұрақты күйде (күніне үш рет 1200 мг) силденафилмен (100 мг бір реттік доза) бірге енгізу силденафилдің C max деңгейінің 140% - ға және силденафил деңгейінің 210% - ға AUC жоғарылауына әкелді. Силденафил саквинавирдің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Дозалау бойынша ұсыныстар (4.2 бөлімін қараңыз).

Эритромицинмен бірге 100 мг силденафилдің бір реттік дозасын енгізгенде (5 күн ішінде күніне екі рет 500 мг) силденафилдің (AUC) жүйелік экспозициясының 182% - ға артуы байқалды. Дозалау бойынша ұсыныстарды 4.2 бөлімінен қараңыз.

Дені сау еріктілерде азитромициннің (3 күн ішінде күніне 500 мг) AUC, C max , t max, шығарылу жылдамдығының константасына немесе силденафилдің немесе оның негізгі айналымдағы метаболитінің кейінгі жартылай шығарылу кезеңіне әсері туралы ешқандай дәлел болған жоқ. Бірге қабылдаған кезде дозаны түзету қажет емес.

Циметидин (800 мг), P450 цитохромының ингибиторы және спецификалық емес CYP3A4 ингибиторы силденафилмен (50 мг) бірге қолданғанда плазмадағы силденафил концентрациясының 56% - ға жоғарылауын тудырды. Алайда силденафил дозасын түзету қажет емес.

Кетоконазол және итраконазол сияқты CYP3A4 тежегіштерінің ең күштісі ритонавирге ұқсас әсер етеді деп күтілуде (4.3 бөлімін қараңыз).

Кларитромицин, телитромицин және нефазодон сияқты CYP3A4 тежегіштері ритонавир мен саквинавир немесе эритромицин сияқты CYP3A4 тежегіштері арасында әсер етеді деп күтілуде, әсердің жеті есе артуы күтілуде. Сондықтан CYP3A4 ингибиторларын қолданған кезде дозаны түзету ұсынылады (4.2 бөлімін қараңыз).

Өкпе артериялық гипертензиясы бар емделушілердегі популяциялық фармакокинетикалық талдау CYP3A4 субстраттарымен біріктірілген бета-блокаторларды бірге енгізу тек CYP3A4 субстраттарын енгізумен салыстырғанда силденафил әсерінің қосымша жоғарылауына әкелуі мүмкін екенін көрсетті.

Грейпфрут шырыны CYP3A4 ішек қабырғасының метаболизмінің әлсіз ингибиторы болып табылады және плазмадағы силденафил деңгейінің орташа жоғарылауына әкелуі мүмкін. Силденафил дозасын түзету қажет емес, бірақ силденафил мен грейпфрут шырынын бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.

Антацидтің бір реттік дозалары (магний гидроксиді / алюминий гидроксиді) силденафилдің биожетімділігіне әсер етпеді.

Ауызша контрацептивтерді (30 мкг этинилэстрадиол және 150 мкг левоноргестрел) бірге қолдану силденафилдің фармакокинетикасына әсер етпеді.

Құрамындағы нитрат компонентінің никорандилі силденафилмен байыпты әрекеттесуі мүмкін (4.3 бөлімін қараңыз).

Силденафилдің басқа препараттарға әсері

In vitro зерттеулер

Силденафил-P450 цитохромының (IC 50 > 150 мкМ) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 және 3A4 изоформаларының әлсіз ингибиторы.

Силденафил мен теофиллин немесе дипиридамол сияқты спецификалық емес фосфодиэстераза тежегіштерінің өзара әрекеттесуі туралы деректер бүгінгі күнге дейін жоқ.

In vivo зерттеулер

Силденафилді (50 мг) толбутамидпен (250 мг) немесе варфаринмен (40 мг) бірге қолданған кезде, екеуі де CYP2C9 метаболизденеді, айтарлықтай өзара әрекеттесу байқалмады.

Силденафил аторвастатиннің әсеріне айтарлықтай әсер еткен жоқ (AUC 11% - ға өсті), бұл силденафилдің CYP3A4-ке клиникалық маңызды әсер етпейтінін көрсетеді.

Силденафил (бір реттік доза 100 мг) мен аценокумарол арасында өзара әрекеттесу байқалмады.

Силденафил (50 мг) ацетилсалицил қышқылынан (150 мг) туындаған қан кету уақытының ұлғаюын күшейтпеді.

Силденафил (50 мг) қандағы алкогольдің орташа максималды деңгейі 80 мг / дл болатын сау еріктілерде алкогольдің гипертензияға қарсы әсерін күшейтпеді.

Дені сау еріктілерде жүргізілген зерттеуде силденафил тұрақты күйде (күніне үш рет 80 мг) бозентанның AUC 50% - ға (күніне екі рет 125 мг) өсуіне әкелді. Бозентанмен фондық терапиямен емделген (күніне екі рет 62,5–125 мг) PAH бар ересек пациенттердің зерттеу деректерінің популяциялық фармакокинетикалық талдауы силденафилді (күніне үш рет 20 мг) бір мезгілде қолданған кезде Бозентан AUC (20% (95% ci: 9,8 - 30,8)) жоғарылағанын көрсетті. күніне үш рет 80 мг силденафилмен бірге қабылдаған кезде сау еріктілер (4.4 және 5.1 бөлімдерін қараңыз).

Гипертониялық науқастарға силденафилді (100 мг) амлодипинмен бір мезгілде енгізген өзара әрекеттесудің нақты зерттеуінде систолалық қан қысымының 8 мм сынап бағанасына қосымша төмендеуі байқалды. диастолалық қан қысымының тиісті қосымша төмендеуі артқы жағында 7 мм сын.бағ. болды. бұл қосымша қан қысымының төмендеуі сау еріктілерге тек силденафилді енгізумен бірдей деңгейде қалды.

Альфа-блокатор доксазозинді (4 мг және 8 мг) және силденафилді (25 мг, 50 мг немесе 100 мг) бір мезгілде енгізген кезде қуық асты безінің қатерсіз гиперплазиясы (BPH) бар науқастарда симптоматикалық постуральды гипотензия жағдайлары бар.

Силденафил (100 мг бір реттік доза) CYP3A4 субстраты / ингибиторы болып табылатын АИТВ протеаза тежегіші саквинавирдің тұрақты күйінің фармакокинетикасына әсер етпеді.

Силденафилді азот оксиді донорларымен немесе нитраттармен бірге кез-келген түрде қолдануға болмайды (4.3 бөлімін қараңыз.).

Риоцигуат

Риоцигуатты PDE5 тежегіштерімен, соның ішінде силденафилмен бір мезгілде қолдануға болмайды (4.3 бөлімін қараңыз).

Силденафил пероральді контрацептивтердің плазмалық деңгейіне клиникалық маңызды әсер еткен жоқ (этинилэстрадиол 30 мкг және левоноргестрел 150 мкг).

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер үшін бастапқы дозаны түзету қажет емес, соның ішінде ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <30 мл / мин ). Дозаны күніне екі рет 20 мг-ға дейін төмендету терапияға төзімділік нашар болған жағдайда ғана пайда мен қауіп арақатынасын мұқият бағалағаннан кейін қарастырылуы керек.

Бауыр функциясы бұзылған емделушілерде (бала-Пью шкаласы бойынша А және В класы) бастапқы дозаны түзету талап етілмейді. Дозаны күніне екі рет 20 мг-ға дейін төмендету, егер терапия нашар төзімді болса ғана, пайда мен қауіптің арақатынасын мұқият бағалағаннан кейін қарастырылуы керек.

Силденафил бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар науқастарға қарсы (Бала-Пью шкаласы бойынша С класы)

Жүкті әйелдерде силденафилді қолдануға қатысты деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың жүктілік барысына және эмбрионның/ұрықтың дамуына тікелей немесе жанама әсерінің болуын көрсетпейді. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың босанғаннан кейінгі дамуға әсерін көрсетті.

Деректердің болмауына байланысты препаратты қолдану қажеттілігі туындаған жағдайларды қоспағанда, жүкті әйелдерде қолдануға болмайды.

Емшекпен емізу кезеңінде әйелдерде тиісті және жақсы бақыланатын зерттеулер жоқ. Нәтижелер силденафил [KO 1] және оның белсенді метаболиті N-десметил силденафил [CO2] емшек сүтіне өте аз мөлшерде бөлінетінін көрсетеді. Емшек сүтімен қоректенетін нәрестелерде жағымсыз реакциялар туралы клиникалық деректер жоқ, бірақ сүтпен ағзаға түсетін мөлшер жағымсыз реакциялардың дамуына себеп болмайды деп күтілуде. Лактация кезінде тағайындалған кезде мамандар препаратты анаға қолданудың клиникалық қажеттілігін және емшек сүтімен қоректенетін балаларда жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупін мұқият өлшеуі керек.

Силденафилмен емделген пациенттердің> 1% - у пайда болған және негізгі зерттеуде силденафилге жиі кездесетін жағымсыз реакциялар (айырмашылық> 1%) немесе плацебо-бақыланатын өкпе артериялық гипертензиясының екеуінің де силденафил деректерінің жиынтығында, тәулігіне 3 рет 20, 40 немесе 80 мг дозада төмендегі кестеде келтірілген сыныптар мен жиілік топтары бойынша (өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 - <1/10), сирек (≥ 1/1000 - < 1/100), сирек (≥1/10000 - <1/1000), өте сирек (<1/10000) және белгісіз (қолда бар мәліметтерден бағалау мүмкін емес). Әрбір жиілік тобында жағымсыз реакциялар ауырлық дәрежесінің төмендеу ретімен көрсетіледі:

Органдардың жүйелік класы жағымсыз реакциялар

Инфекциялар мен инвазиялар

Көбінесе целлюлит, тұмау, бронхит, синусит, ринит, гастроэнтерит

Қан мен лимфа жүйесінің бұзылуы

Көбінесе анемия

Метаболизм мен тамақтанудың бұзылуы

Көбінесе сұйықтықтың сақталуы

Психиатриялық бұзылулар

Көбінесе ұйқысыздық, мазасыздық

Жүйке жүйесінің бұзылуы

Көбінесе бас ауруы

Көбінесе мигрень, тремор, парестезия, жану сезімі, гипестезия

Көз аурулары

Көбінесе торлы қабықтың қан кетуі, көру қабілетінің бұзылуы, бұлыңғыр көру, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, көздің тітіркенуі, көздің гиперемиясы

Көру өткірлігінің төмендеуі, диплопия, көздің сезімталдығының бұзылуы жиі емес

Белгісіз артериялық емес алдыңғы ишемиялық оптикалық нейропатия (NAION)*, торлы тамырлардың окклюзиясы*, көру өрісінің ақауы *

Құлақ пен лабиринттің бұзылуы

Көбінесе бас айналу

Белгісіз кенеттен есту қабілетінің жоғалуы

Қан тамырларының бұзылуы

Өте жиі гиперемия

Белгісіз гипотензия

Тыныс алу, кеуде және медиастинальды бұзылулар

Көбінесе мұрыннан қан кету, жөтел, мұрын бітелуі

Асқазан-ішек жолдарының бұзылуы

Өте жиі диарея, диспепсия

Көбінесе гастрит, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, геморрой, кебулер, ауыздың құрғауы

Тері және тері астындағы тіндердің аурулары

Көбінесе алопеция, эритема, түнгі терлеу

Бөртпе белгісіз

Тірек-қимыл аппараты және дәнекер тін

Көбінесе аяқтың ауыруы

Көбінесе миалгия, арқа ауруы

Бүйрек және зәр шығару жолдары жағынан

Гематурия жиі емес

Репродуктивті жүйе және сүт безі аурулары

Пенистен қан кету, гематоспермия, гинекомастия сирек кездеседі

Приапизм белгісіз, эрекция жоғарылайды

Енгізу орнындағы жалпы бұзылулар мен жағдайлар

Көбінесе гипертермия

ауызша суспензияны дайындауға арналған ұнтақ тек ауызша қолдануға арналған. Дайын ауызша суспензияны тамақтануға қарамастан шамамен 6-8 сағат аралықпен қабылдау керек. Тамақтану препараттың сіңуіне әсер етпейді.

Қолданар алдында бөтелкені 10 секунд бойы қатты шайқау керек.

1 жастан 17 жасқа дейінгі өкпе артериялық гипертензиясы бар балалар жасындағы пациенттерді емдеу. Жаттығуға немесе өкпе гемодинамикасына төзімділікті жақсарту тұрғысынан тиімділік туа біткен жүрек ақауларымен байланысты бастапқы өкпе гипертензиясы мен өкпе гипертензиясында көрсетілген