C02KX Силденафил (Sildenafil)
Показания к применению
| Взрослые: Лечение взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, отнесенной к функциональному классу II и III ВОЗ, для повышения переносимости физической нагрузки. Доказана эффективность при первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, связанной с заболеванием соединительной ткани. Дети и подростки: Лечение пациентов детского возраста с легочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 года до 17 лет. Эффективность с точки зрения улучшения переносимости физической нагрузки или легочной гемодинамики была показана при первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, связанной с врожденными пороками сердца. |
-
Клинические протоколы:
- Легочная гипертензия
Противопоказания
| гиперчувствительность
к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ - совместное применение силденафила с препаратами, способствующими синтезу оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме из-за их гипотензивного действия - прием ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат. Совместное применение этих препаратов противопоказано, поскольку может потенциально привести к симптоматической гипотензии. - прием лекарства для лечения грибковых инфекций, таких как кетоконазол или итраконазол или лекарства, содержащие ритонавир (для лечения ВИЧ-инфекции). - потеря зрения, в связи с нарушением кровоснабжения зрительного нерва (передняя неартериитная ишемическая нейропатия зрительного нерва). -тяжелая печеночная недостаточность -недавний инсульт или инфаркт миокарда -тяжелая гипотензия (артериальное давление <90/50 мм рт. ст.) -при наследственной непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы-галактозы, дефиците фермента сукразы-изомальтазы (из-за содержания сукралазы). |
Лекарственные взаимодействия
| Влияние
других лекарственных средств на силденафил Исследования in vitro Метаболизм силденафила в основном опосредуется изоформами 3A4 (основной путь) и 2C9 (второстепенный путь) цитохрома P450 (CYP). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут увеличивать клиренс силденафила. Рекомендации по дозировке (см. в разделах 4.2 и 4.3). Исследования in vivo Была проведена оценка совместного применения перорального силденафила и внутривенного эпопростенола (см. разделы 4.8 и 5.1). Эффективность и безопасность силденафила при одновременном применении с другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии (например, амбризентаном, илопростом) не изучалась в контролируемых клинических испытаниях. Поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность. Безопасность и эффективность силденафила при совместном применении с другими ингибиторами ФДЭ5 не изучалась у пациентов с легочной артериальной гипертензией (см. раздел 4.4). Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований легочной артериальной гипертензии показал снижение клиренса силденафила и / или увеличение пероральной биодоступности при совместном применении с субстратами CYP3A4 и комбинацией субстратов CYP3A4 и бета-блокаторов. Это были единственные факторы, оказавшие статистически значимое влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Воздействие силденафила у пациентов, получавших субстраты CYP3A4 и CYP3A4 плюс бета-адреноблокаторы, было на 43% и 66% выше, соответственно, по сравнению с пациентами, не получавшими эти классы лекарств. Наблюдалось увеличение воздействия силденафила в 5 раз при дозе 80 мг трижды в день по сравнению с воздействием в дозе 20 мг трижды в сутки. Индукторы CYP3A4, по-видимому, оказывают существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в исследовании взаимодействия in vivo с индуктором CYP3A4 бозентаном. Одновременное применение бозентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) 125 мг два раза в день с силденафилом 80 мг три раза в день (в стабильном состоянии) при одновременном приеме в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к уменьшению AUC силденафила. Популяционный фармакокинетический анализ данных силденафила у взрослых пациентов с ЛАГ в клинических испытаниях, включая 12-недельное исследование оценки эффективности и безопасности перорального силденафила 20 мг три раза в день при добавлении к стабильной дозе бозентана (62,5–125 мг дважды в день) указали на снижение воздействия силденафила при одновременном применении с бозентаном, подобное тому, которое наблюдалось у здоровых добровольцев (см. разделы 4.4 и 5.1). Следует тщательно контролировать эффективность силденафила у пациентов, принимающих одновременно мощные индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин. Совместное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, который является сильнодействующим ингибитором P450, в стабильном состоянии (500 мг два раза в день) с силденафилом (разовая доза 100 мг) привело к увеличению C max силденафила на 300% (4 раза) и увеличение AUC силденафила в плазме на 1000% (11 раз). Через 24 часа уровни силденафила в плазме оставались на уровне приблизительно 200 нг / мл по сравнению с 5 нг / мл, когда силденафил вводили отдельно. Это согласуется с выраженным действием ритонавира на широкий спектр субстратов P450. На основании этих фармакокинетических результатов ясно, что одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел 4.3). Совместное введение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в стабильном состоянии (1200 мг три раза в день) с силденафилом (разовая доза 100 мг) привело к увеличению C max силденафила на 140% и увеличению уровня силденафила на 210% AUC. Силденафил не влиял на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозировке (см. в разделе 4.2). При введении однократной дозы силденафила 100 мг совместно с эритромицином (500 мг два раза в день в течение 5 дней), наблюдалось увеличение системной экспозиции силденафила (AUC) на 182%. Рекомендации по дозировке см. в разделе 4.2. У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось доказательств влияния азитромицина (500 мг в день в течение 3 дней) на AUC, C max , T max, константу скорости выведения или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. При совместном приеме коррекции дозы не требуется. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома P450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме на 56% при совместном применении с силденафилом (50 мг). Однако коррекции дозы силденафила не требуется. Ожидается, что наиболее сильные из ингибиторов CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь эффекты, аналогичные ритонавиру (см. раздел 4.3). Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут иметь эффект между ритонавиром и ингибиторами CYP3A4, такими как саквинавир или эритромицин, предполагается семикратное увеличение воздействия. Поэтому при использовании ингибиторов CYP3A4 рекомендуется корректировка дозы (см. раздел 4.2). Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с легочной артериальной гипертензией показал, что совместное введение бета-блокаторов в сочетании с субстратами CYP3A4 может приводить к дополнительному увеличению воздействия силденафила по сравнению с введением только субстратов CYP3A4. Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма стенок кишечника CYP3A4 и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме. Коррекции дозы силденафила не требуется, однако одновременный прием силденафила и грейпфрутового сока не рекомендуется. Разовые дозы антацида (гидроксид магния / гидроксид алюминия) не влияли на биодоступность силденафила. Совместное применение оральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не влияло на фармакокинетику силденафила. Никорандил нитратного компонента в составе может серьезно взаимодействовать с силденафилом (см. раздел 4.3). Влияние силденафила на другие лекарственные препараты Исследования in vitro Силденафил является слабым ингибитором изоформ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC 50 > 150 мкМ). Данных о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол на сегодняшний день нет. Исследования in vivo При совместном применении силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), оба из которых метаболизируются CYP2C9, значительных взаимодействий не наблюдалось. Силденафил не оказал значительного влияния на экспозицию аторвастатина (AUC увеличилась на 11%), что позволяет предположить, что силденафил не оказывает клинически значимого воздействия на CYP3A4. Между силденафилом (разовая доза 100 мг) и аценокумаролом взаимодействий не наблюдалось. Силденафил (50 мг) не усиливал увеличение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев со средним максимальным уровнем алкоголя в крови 80 мг / дл. В исследовании на здоровых добровольцах силденафил в стабильном состоянии (80 мг три раза в день) приводил к увеличению AUC бозентана на 50% (125 мг два раза в день). Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования взрослых пациентов с ЛАГ, получавших фоновую терапию бозентаном (62,5–125 мг два раза в день), показал увеличение (20% (95% ДИ: 9,8 - 30,8)) AUC бозентана при одновременном применении силденафила (20 мг три раза в день) в меньшей дозе, чем у здоровых добровольцев при совместном приеме с силденафилом 80 мг три раза в день (см. разделы 4.4 и 5.1). В конкретном исследовании взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) вводили одновременно с амлодипином пациентам с гипертонией, наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составило 7 мм рт. ст. Это дополнительное снижение артериального давления оставалось на том же уровня, что и при введении только силденафила здоровым добровольцам. Имеются случаи симптоматической постуральной гипотензии у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) при одновременном введении альфа-блокатора доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг). Силденафил (разовая доза 100 мг) не влиял на фармакокинетику устойчивого состояния ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, который является субстратом / ингибитором CYP3A4. Применение силденафила совместно с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел 4.3.). Риоцигуат Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, противопоказано (см. раздел 4.3). Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на плазменные уровни пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг). |
Почечная недостаточность
| Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция начальной дозы не требуется, включая тяжелую почечную недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин ). Снижение дозы до 20 мг дважды в день следует рассматривать после тщательной оценки соотношения польза и риск только в случае плохой переносимости терапии. |
Печеночная недостаточность
| У
пациентов с нарушением функции печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью)
корректировка начальной дозы не требуется. Снижение дозы до 20 мг два раза в
день следует рассматривать после тщательной оценки соотношения пользы и
риска, только если терапия плохо переносится. Силденафил противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) |
Беременность
| Нет
данных относительно применения силденафила у беременных. Исследования на
животных не указывают на наличие непосредственного или опосредованного
влияния препарата на течение беременности и развитие эмбриона/плода.
Исследования на животных продемонстрировали наличие влияния препарата на
постнатальное развитие. Ввиду отсутствия данных не следует применять у беременных, кроме случаев, когда существует необходимость применения препарата. |
Кормление грудью
| Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период кормления грудью. Полученные данные показывают, что силденафил [KO1] и его активный метаболит N-десметилсилденафил [KO2] выделяются в грудное молоко в очень небольшом количестве. Нет клинических данных о побочных реакциях у детей, находящихся на грудном вскармливании, однако ожидается, что количество, которое попадает в организм с молоком не станет причиной развития побочных реакций. При назначении в период лактации специалисты должны тщательно взвесить клиническую необходимость применения препарата для матери и любой потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. |
Побочные реакции
| Побочные
реакции, которые возникали у> 1% пациентов, получавших силденафил, и были
более частыми (разница> 1%) на силденафил в базовом исследовании или в
комбинированном наборе данных силденафила обоих плацебо-контролируемых
исследований легочной артериальной гипертензии, при дозы 20, 40 или 80 мг 3
раза в сутки перечислены в таблице ниже по классам и частотным группам (очень
часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <
1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и
неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной
группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности: Системный класс органов Неблагоприятные реакции Инфекции и инвазии Часто целлюлит, грипп, бронхит, синусит, ринит, гастроэнтерит Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто анемия Нарушения обмена веществ и питания Часто задержка жидкости Психиатрические расстройства Часто бессонница, беспокойство Расстройства нервной системы Очень часто головная боль Часто мигрень, тремор, парестезия, чувство жжения, гипестезия Заболевания глаз Часто кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечеткость зрения, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаз, гиперемия глаз Не часто снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности в глазах Неизвестно неартеритическая передняя ишемическая оптическая нейропатия (NAION) *, окклюзия сосудов сетчатки *, дефект поля зрения * Нарушения уха и лабиринта Часто головокружение Неизвестный внезапная потеря слуха Сосудистые расстройства Очень часто гиперемия Неизвестно гипотензия Респираторные, торакальные и средостенные расстройства Часто носовое кровотечение, кашель, заложенность носа Желудочно-кишечные расстройства Очень часто диарея, диспепсия Часто гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость во рту Заболевания кожи и подкожной клетчатки Часто алопеция, эритема, ночная потливость Неизвестно сыпь Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань Очень часто боль в конечности Часто миалгия, боли в спине Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто гематурия Репродуктивная система и заболевания груди Нечасто кровотечение из полового члена, гематоспермия, гинекомастия Неизвестно приапизм, эрекция повышена Общие расстройства и состояния в месте введения Часто гипертермия |
Показания, cпособ применения, дозировки
| порошок
для приготовления пероральной суспензии предназначен только для перорального
применения. Готовую пероральную суспензию следует принимать с интервалами
примерно 6-8 часов независимо от приема пищи.
Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. Перед применением необходимо энергично встряхнуть флакон в течение 10 секунд. |
Применение у детей
| Лечение пациентов детского возраста с легочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 года до 17 лет. Эффективность с точки зрения улучшения переносимости физической нагрузки или легочной гемодинамики была показана при первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, связанной с врожденными пороками сердца |