L01EM03 Алпелисиб (Alpelisib)
Показания к применению
| Препарат Алпелисиб в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время / после проведения режимов эндокринной терапии. |
Противопоказания
| гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ |
Меры предосторожности
| Фулвестрант - в связи с
ограниченными данными о пациентах, ранее принимавших фулвестрант (n = 39,
исследование CBYL719X2101) эффективность в этой популяции не считается
установленной. Реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции) Серьезные реакции гиперчувствительности (включая анафилактическую реакцию и ангионевротический отек), проявляющиеся симптомами, включая, помимо прочего, одышку, приливы, сыпь, лихорадку или тахикардию, зарегистрировали у пациентов, получавших препарат. Применение препарата следует полностью прекратить и не следует повторно назначать пациентам с серьезными реакциями гиперчувствительности. Следует незамедлительно начать соответствующее лечение. Серьезные кожные реакции: - Зарегистрированы сообщения о серьезных кожных реакциях при применении алпелисиба. В клиническом исследовании III фазы синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и мультиформную эритему (МЭ) зарегистрировали у 1 (0,4 %) и 3 (1,1 %) пациентов соответственно. Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) в пострегистрационный период применения. Лечение препаратом не следует начинать у пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций (например, продромальный период лихорадки, гриппоподобные симптомы, поражения слизистых оболочек или прогрессирующая кожная сыпь). При наличии признаков или симптомов тяжелых кожных реакций применение препарата следует временно отменить до установления этиологии реакции. Рекомендовано провести консультацию с дерматологом. При подтверждении тяжелой кожной реакции применение препарата следует полностью прекратить. Препарат не следует повторно применять пациентам с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе. Если тяжелая кожная реакция не подтверждена, может потребоваться временная отмена лечения препаратом, снижение дозы или полная отмена лечения. Гипергликемия - у пациентов, получавших лечение препаратом, зарегистрировали тяжелую гипергликемию, в некоторых случаях связанную с гипергликемическим гиперосмолярным некетотическим синдромом (ГГНКС) или кетоацидозом. Сообщалось о нескольких случаях кетоацидоза с летальным исходом в пострегистрационный период применения. Пневмонит - в клинических исследованиях сообщалось о случаях пневмонита, включая серьезные случаи пневмонита/острого интерстициального заболевания легких, у пациентов, получавших лечение препаратом. Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых респираторных симптомах или об ухудшении самочувствия. У пациентов с новыми симптомами или ухудшением самочувствия в связи с респираторными симптомами или подозрением на развитие пневмонита следует незамедительно временно отменить лечение препаратом и провести обследование пациента на наличие пневмонита. Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических признаков и симптомов со стороны органов дыхания, как гипоксия, кашель, одышка или интерстициальные инфильтраты при рентгенологическом исследовании, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Применение препарата следует полностью отменить у всех пациентов с подтвержденным пневмонитом. Диарея или колит - следует проводить контроль пациентов на наличие диареи и других симптомов колита, таких как боль в животе и наличие слизи или крови в стуле. Пациентам следует рекомендовать начать лечение противодиарейными препаратами, увеличить количество приема жидкости перорально и уведомить своего врача, если диарея или другие симптомы колита развиваются во время приема препарата. В случае колита может быть принято решение о дополнительном лечении, таком как применение стероидов, в соответствии с клиническими показаниями. Остеонекроз челюсти - следует соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата и бисфосфонатов или ингибиторов RANK-лиганда (например, деносумаба). Лечение препаратом не следует начинать у пациентов с продолжающимся остеонекрозом челюсти вследствие предшествующего или одновременного лечения бисфосфонатами/деносумабом. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых новых или ухудшающихся симптомах со стороны полости рта (таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие раны во рту или выделения) во время лечения препаратом. У пациентов с развивающимся остеонекрозом челюсти следует начать стандартное медикаментозное лечение. Симптоматическое заболевание внутренних органов - эффективность и безопасность применения данного лекарственного препарата у пациентов с симптоматическим заболеванием внутренних органов не изучались. Натрий - данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, т. е. практически «не содержит натрия». |
Лекарственные взаимодействия
| Препараты, которые способны повышать концентрацию алпелисиба в
плазме крови Ингибиторы белка резистентности к раку молочной железы - Алпелисиб является субстратом к BCRP in vitro. BCRP участвует в гепатобилиарном экспорте и кишечной секреции алпелисиба, поэтому ингибирование BCRP в печени и кишечнике во время элиминации может привести к увеличению системного воздействия алпелисиба. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать токсичность при одновременном лечении ингибиторами BCRP (например, элтромбопагом, лапатинибом, пантопразолом). Антацидные препараты - Комбинированное применение антагониста Н2-рецепторов ранитидина в комбинации с однократной дозой 300 мг внутрь незначительно снижало биодоступность и общую экспозицию алпелисиба. В присутствии нежирной низкокалорийной (LFLC) пищи AUCinf снижалась в среднем на 21 %, а Cmax — на 36 % при приеме ранитидина. В отсутствие пищи эффект был более выраженным со снижением AUCinf на 30 % и снижением Cmax на 51 % при приеме ранитидина по сравнению с состоянием натощак без одновременного приема ранитидина. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимого влияния на фармакокинетику алпелисиба при одновременном применении средств, снижающих кислотность, включая ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов и антациды. Таким образом, алпелисиб можно назначать одновременно с препаратами, снижающими кислотность при приеме алпелисиба сразу после еды. Индукторы CYP3A4 - Прием 600 мг рифампина (сильного индуктора CYP3A4) один раз в сутки в течение 7 дней с последующим совместным приемом однократной дозы 300 мг внутрь в день 8 снижал Cmax алпелисиба на 38 % и AUC на 57 % у здоровых взрослых (N = 25). Прием рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 15 дней в комбинации с алпелисибом в дозе 300 мг один раз в сутки, со дня 8 по день 15, снижал Cmax алпелисиба на 59 % и AUC на 74 % в равновесном состоянии. Одновременное применение с сильным индуктором CYP3A4 уменьшает AUC алпелисиба, что может снижать эффективность алпелисиба. Следует избегать одновременного применения алпелисиба с сильными индукторами CYP3A4 (например, апалутамидом, карбамазепином, энзалутамидом, митотаном, фенитоином, рифампином, зверобоем) и выбирать альтернативный сопутствующий лекарственный препарат с нулевым или минимальным потенциалом индуцирования CYP3A4. Субстраты CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6 - Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Алпелисиб с субстратами CYP3A4 (например, эверолимусом, мидазоламом), субстраты CYP2C8 (например, репаглинид), субстраты CYP2C9 (например, варфарин), субстраты CYP2C19 (например, омепразол). Для субстрата CYP2B6 не наблюдалось существенных изменений экспозиции при одновременном применении с препаратом, однако к результатам следует относиться с осторожностью из-за ограниченности данных. В исследовании лекарственного взаимодействия совместное применение алпелисиба с эверолимусом, чувствительным субстратом CYP3A4, подтвердило отсутствие клинически значимых фармакокинетических взаимодействий (увеличение AUC на 11,2 %) между алпелисибом и субстратами CYP3A4. Никаких изменений в экспозиции эверолимуса при дозах алпелисиба 250–300 мг не зарегистрировано. У здоровых добровольцев одновременное применение субстрата CYP2C9 (S-варфарина) с алпелисибом увеличивало воздействие S-варфарина в среднем на 34% и 19% для AUCinf и Cmax соответственно по сравнению с назначением только S-варфарина, что указывает на то, что алпесилиб является легким препаратом ингибитор CYP2C9. Лекарственные препараты, являющиеся субстратами транспортеров - Исследования in vitro продемонстрировали, что алпелисиб (и/или его метаболит BZG791) может ингибировать активность лекарственных транспортеров OAT3 и кишечных BCRP и P-gp. Препарат Алпелисиб следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами этих переносчиков, которые обладают узким терапевтическим индексом, поскольку препарат может увеличивать системное воздействие этих субстратов. Гормональные контрацептивы - Клинических исследований по оценке потенциального лекарственного взаимодействия между алпелисибом и гормональными контрацептивами не проводили. |
Почечная недостаточность
| На основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку опыт применения препарата Алпелисиб в данной популяции отсутствует. |
Печеночная недостаточность
| На основании исследований нарушений функции печени с участием пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не требуется. |
Беременность
| Препарат Алпелисиб не рекомендован и не должен применяться у беременных или возможно беременных женщин. |
Кормление грудью
| Нет данных об экскреции алпелисиба с грудным молоком. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последней дозы препарата Алпелисиб. |
Побочные реакции
| Очень часто: - инфекция мочевыводящих путей — 29 (10,2%), степень 3–4: 2 (0,7); анемия — 129 (45,4%), степень 3–4: 15 (5,3); снижение числа лимфоцитов — 158 (55,6%), степень 3–4: 28 (9,9); снижение числа тромбоцитов — 42 (14,8%), степень 3–4: 3 (1,1); повышение уровня глюкозы в плазме крови — 225 (79,2%), степень 3–4: 112 (39,4); снижение уровня глюкозы в плазме крови — 78 (27,5%), степень 3–4: 1 (0,4); снижение аппетита — 105 (37,0%), степень 3–4: 3 (1,1); гипокалиемия — 43 (15,1%), степень 3–4: 19 (6,7); гипокальциемия — 79 (27,8%), степень 3–4: 6 (2,1); снижение уровня магния — 36 (12,7%), степень 3–4: 1 (0,4); головная боль — 55 (19,4%), степень 3–4: 2 (0,7); дисгевзия — 44 (15,5%), степень 3–4: 1 (0,4); артериальная гипертензия — 30 (10,6%), степень 3–4: 15 (5,3); диарея — 170 (59,9%), степень 3–4: 21 (7,4); тошнота — 133 (46,8%), степень 3–4: 8 (2,8); стоматит — 87 (30,6%), степень 3–4: 7 (2,5); рвота — 84 (29,6%), степень 3–4: 2 (0,7); боль в животе — 53 (18,7%), степень 3–4: 4 (1,4); диспепсия — 33 (11,6%); сыпь — 148 (52,1%), степень 3–4: 55 (19,4); алопеция — 58 (20,4%); зуд — 54 (19,0%), степень 3–4: 2 (0,7); сухость кожи — 53 (18,7%), степень 3–4: 1 (0,4); усталость — 125 (44,0%), степень 3–4: 16 (5,6); воспаление слизистых оболочек — 56 (19,7%), степень 3–4: 6 (2,1); периферический отек — 48 (16,9%); пирексия — 48 (16,9%), степень 3–4: 2 (0,7); сухость слизистой — 37 (13,0%), степень 3–4: 1 (0,4); снижение массы тела — 80 (28,2%), степень 3–4: 17 (6,0); повышение уровня креатинина в крови — 193 (68,0%), степень 3–4: 9 (3,2); повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — 154 (54,2%), степень 3–4: 35 (12,3); повышение уровня аланинаминотрансферазы — 128 (45,1%), степень 3–4: 13 (4,6); повышение активности липазы — 123 (43,3%), степень 3–4: 20 (7,0); увеличение АЧТВ — 68 (23,9%), степень 3–4: 2 (0,7); снижение уровня альбумина — 44 (15,5%), степень 3–4: 1 (0,4). Часто: - гиперчувствительность — 11 (3,9%), степень 3–4: 2 (0,7); обезвоживание — 10 (3,5%), степень 3–4: 1 (0,4); кетоацидоз — 3 (1,1%), степень 3–4: 3 (1,1); бессонница — 22 (7,7%); нечеткое зрение — 15 (5,3%), степень 3–4: 1 (0,4); синдром сухого глаза — 10 (3,5%); лимфатический отек — 17 (6,0%); пневмонит — 5 (1,8%), степень 3–4: 1 (0,4); зубная боль — 13 (4,6%), степень 3–4: 1 (0,4); гингивит — 11 (3,9%), степень 3–4: 1 (0,4); боль в десне — 9 (3,2%); хейлит — 8 (2,8%); эритема — 19 (6,7%), степень 3–4: 2 (0,7); дерматит — 10 (3,5%), степень 3–4: 2 (0,7); ладонно-подошвенная эритродизестезия — 5 (1,8%); мультиформная эритема — 3 (1,1%), степень 3–4: 2 (0,7); мышечные спазмы — 23 (8,1%); миалгия — 20 (7,0%), степень 3–4: 1 (0,4); остеонекроз челюсти — 16 (5,6%), степень 3–4: 8 (2,8); острая почечная недостаточность — 17 (6,0%), степень 3–4: 6 (2,1); отек — 20 (7,0%); повышенный уровень гликозилированного гемоглобина — 9 (3,2%). Нечасто: панкреатит — 1 (0,4%), степень 3–4: 1 (0,4); синдром Стивенса–Джонсона — 1 (0,4%), степень 3–4: 1 (0,4). Частота неизвестна: гиперосмолярный гипергликемический некетотический синдром (HHNKS); увеит; колит; лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); ангионевротический отек. Получайте более умные ответы, загружайте файлы и изображения и многое другое. |
Показания, cпособ применения, дозировки
| Показания к применению: - Препарат в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время / после проведения режимов эндокринной терапии. Способ применения: - Препарат предназначен для приема внутрь. Таблетки проглатывают целиком. Таблетки не следует разжевывать, разламывать и делить перед проглатыванием. Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения). Режим дозирования: - Рекомендуемая доза алпелисиба составляет 300 мг (2 × 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой) внутрь один раз в сутки на постоянной основе. Препарат следует принимать сразу после еды, примерно в одно и то же время каждый день (см. раздел 5.2). Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 300 мг. Если прием препарата пропущен, его можно принять сразу после еды и в течение 9 часов после обычного приема. По прошествии более 9 часов дозу следует пропустить в этот день. На следующий день препарат Алпелисиб следует принять в обычное время. Если у пациента возникает рвота после приема дозы препарата, он не должен принимать дополнительную дозу в этот день и должен возобновить обычный режим дозирования на следующий день в обычное время. Препарат следует применять в комбинации с фулвестрантом. Рекомендованную дозу 500 мг фулвестранта вводят внутримышечно в дни 1, 15 и 29 и раз в месяц после этого. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект либо пока не разовьется неприемлемая токсичность. Для улучшения переносимости может потребоваться коррекция дозы. Коррекция дозы: - Для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы и/или полная отмена препарата. Указания для уменьшения (при необходимости) дозы при нежелательных лекарственных реакциях (НЛР). Рекомендуется максимум 2 уменьшения дозы, после чего пациенту следует полностью отменить лечение препаратом. Снижение дозы должно основываться на данных наихудшей предшествующей токсичности. |
Применение у детей
| Фармакокинетика препарата у детей в возрасте 0–18 лет не установлена. Данные отсутствуют. |