L01EM03 Алпелисиб (Alpelisib)

Қолдану көрсеткіштері

Фулвестрантпен біріктірілімде Алпелисиб препараты менопаузадан кейін әйелдерді және эндокриндік емдеу режимдері уақытында / кейін аурудың үдеуімен 2 типті адамның эпидермалық өсу факторы (HER2) рецепторы бойынша теріс (HR+) гормондық рецепторлар бойынша оң (HR+) PIK3CA (PIK3CA+) генінің мутациясымен таралған немесе метастаздық сүт безі обыры бар ер адамдарды емдеу үшін көрсетілген.

Қарсы көрсеткіштері

әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Қауіпсіздік шаралары

Фулвестрант - бұрын фулвестрант қабылдаған пациенттер туралы шектеулі деректерге байланысты (n = 39, CBYL719X2101 зерттеуі) бұл популяциядағы тиімділік анықталған болып саналмайды. Аса жоғары сезімталдық реакциялары (анафилаксиялық реакцияларды қоса)
Басқалардан бөлек, келесілерді қоса алғанда, ентігу, ысыну, бөртпе, қызба немесе тахикардия сияқты симптомдармен көрініс тапқан (анафилаксиялық реакция мен ангионевроздық ісінуді қоса) аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары Алпелисиб препаратымен емделген пациенттерде тіркелді. Аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары бар пациенттерге алпелисиб қолдануды толығымен тоқтату керек және оны қайта тағайындауға болмайды. Тиісті емді дереу бастау керек.
Ауыр тері реакциялары - Алпелисиб препаратын қолдану кезінде терінің ауыр реакциялары туралы хабарламалар тіркелген. III фазалық клиникалық зерттеуде Стивенс-Джонсон синдромы (ССД) мен мультиформалы эритема (МЭ) сәйкесінше 1 (0,4 %) және 3 (1,1 %) пациенттерде тіркелді. Қолданудың тіркеуден кейінгі кезеңінде эозинофилиямен және жүйелік симптомдармен (DRESS) дәрілік реакция туралы хабарланды.
Алпелисиб препаратымен емдеуді анамнезінде ауыр тері реакциясы бар пациенттерде бастауға болмайды. Пациенттерге терінің ауыр реакцияларының белгілері мен симптомдары (мысалы, қызбаның продромалды кезеңі, тұмауға ұқсас симптомдар, шырышты қабықтың зақымдануы немесе үдемелі тері бөртпесі) туралы хабарлау керек. Терінің ауыр реакцияларының белгілері немесе симптомдары болған кезде реакция этиологиясы анықталғанға дейін Алпелисиб препаратын қолдануды уақытша тоқтату керек. Дерматологпен кеңесу ұсынылады. Терінің ауыр реакциясы расталған кезде Алпелисиб препаратын қолдануды толығымен тоқтату керек. Алппелисиб препаратын анамнезінде ауыр тері реакциялары бар пациенттерге қайта қолдануға болмайды.
Гипергликемия - Алпелисиб препаратымен ем алған пациенттерде кейбір жағдайларда гипергликемиялық гиперосмолярлы кетоздық емес синдромға (ГГКЕС) немесе кетоацидозға байланысты ауыр гипергликемия тіркелді. Тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде өлімге әкелетін кетоацидоздың бірнеше жағдайлары туралы хабарланды.
Пневмонит - клиникалық зерттеулерде Алпелисиб препаратымен емделген пациенттерде пневмониттің/өкпенің жедел интерстициялық ауруының ауыр жағдайлары, пневмонит жағдайлары туралы хабарланды. Пациенттерге барлық жаңа респираторлық симптомдар немесе жай-күйдің нашарлауы туралы дереу хабарлау ұсынылады. Респираторлық симптомдарға немесе пневмониттің дамуына күдік туғызуға байланысты жаңа симптомдары немесе жай-күйінің нашарлауы бар пациенттерде Алпелисиб препаратымен емдеуді дереу уақытша тоқтатып, пациентте пневмониттің бар-жоғын тексеру керек. Инфекциялық емес пневмонит диагнозын пациенттерде рентгенологиялық зерттеу кезінде гипоксия, жөтел, ентігу немесе интерстициялық инфильтраттар сияқты тыныс алу жүйесі ағзаларының спецификалық емес белгілері мен симптомдары дамыған кезде, сондай-ақ инфекциялық, ісіктік және осындай көріністердің басқа да себептерінің тиісті диагностикалық зерттеулері арқылы жоққа шығарған кезде болжау керек. Алпелисиб препаратын қолдануды расталған пневмониті бар барлық пациенттерде толығымен тоқтату керек.
Диарея немесе колит - пациенттерді диареяға және іштің ауыруы, нәжісте шырыш немесе қанның болуы сияқты колиттің басқа симптомдарына бақылау керек. Алпелисиб препаратымен емдеу кезінде дұрыс емдеу кезінде шешімін тапқан ауыр диарея және сусыздану және бүйректің жедел жеткіліксіздігі сияқты клиникалық асқынулар туралы хабарланды.
Пациенттерге диареяға қарсы препараттармен емдеуді бастап, сұйықтықты пероральді қабылдау мөлшерін көбейту және Алпелисиб препаратын қабылдау кезінде диарея немесе колиттің басқа симптомдары пайда болса, бұл туралы өз дәрігеріне хабарлау ұсынылады. Колит жағдайында клиникалық көрсетілімдерге сәйкес стероидтерді қолдану сияқты қосымша емдеу туралы шешім қабылдануы мүмкін.
Жақ остеонекрозы - Алпелисиб препаратын және бисфосфонаттарды немесе RANK-лиганд тежегіштерін (мысалы, деносумаб) бір мезгілде немесе бірізді қолданғанда сақ болу керек. Алпелисиб препаратымен емдеуді бисфосфонаттармен/деносумабпен алдыңғы немесе бір мезгілде емдеу салдарынан жалғасып жатқан жақтың остеонекрозы бар пациенттерде бастауға болмайды. Пациенттерге Алпелисиб препаратымен емдеу кезінде ауыз қуысының кез келген жаңа немесе нашарлататын симптомдары (тістердің қозғалғыштығы, ауырсыну немесе ісіну, ауыздың жазылмайтын жаралары немесе бөліністері) туралы дереу хабарлауды кеңес ету керек.
Дамып келе жатқан жақ остеонекрозы бар пациенттерде стандартты дәрі-дәрмекпен емдеуді бастау керек.
Ішкі ағзалардың симптоматикалық ауруы бар пациенттерде осы препаратты қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.
Натрий - бұл дәрілік препараттың құрамында үлбірлі қабықпен қапталған бір таблеткаға 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, яғни, іс жүзінде «құрамында натрий жоқ» дерлік.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Қан плазмасында алпелисиб концентрациясын арттыруға қабілетті препараттар
Сүт безі обырына резистенттілік ақуызының тежегіштері
- Алпелисиб in vitro BCRP субстраты болып табылады. BCRP алпелисиб гепатобилиарлы экспортына және ішектік секрециясына қатысады, сондықтан элиминация кезінде бауыр мен ішекте BCRP тежелуі алпелисиб жүйелік әсерінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Осы себепке байланысты BCRP тежегіштерімен (мысалы, элтромбопаг, лапатиниб, пантопразол) бір мезгілде емдегенде абай болу және уыттылықты бақылау ұсынылады.
Антацидтік препараттар
- Н2-ранитидин рецепторларының антагонистін ішке 300 мг бір реттік дозамен біріктіріп қолдану алпелисиб биожетімділігі мен жалпы экспозициясын аздап төмендетті. Майсыз, төмен калориялы (LFLC) тағамның қатысуымен AUCinf орташа есеппен 21% — ға, ал Cmax ранитидин қабылдағанда 36% - ға төмендеді. Тамақ болмаған кезде әсер AUCinf 30% - ға төмендеуімен және ранитидинді бір мезгілде қабылдамай, аш қарынмен салыстырғанда ранитидин қабылдаған кезде Cmax 51% - ға төмендеуімен айқынырақ болды. Популяциялық фармакокинетикалық талдау протон сорғысының тежегіштерін, H2-рецепторларының антагонистерін және антацидтерді қоса, қышқылдықты төмендететін заттарды бір мезгілде қолданғанда алпелисиб фармакокинетикасына айтарлықтай әсерді анықтамады. Осылайша, алпелисиб тамақтан кейін бірден қабылдау кезінде қышқылдықты төмендететін препараттармен бір мезгілде тағайындауға болады.
CYP3A4 индукторлары
- 600 мг рифампинді (күшті CYP3A4 индукторы) тәулігіне бір рет 7 күн бойы, содан кейін 8 күн күніне 300 мг бір реттік дозаны бірге қабылдау дені сау ересектерде алпелисиб Cmax 38%-ға және AUC 57%-ға төмендетті (N = 25). Рифампицинді тәулігіне бір рет 600 мг дозада қабылдау 15 күн ішінде алпелисибпен бірге тәулігіне бір рет 300 мг дозада, 8-ші күннен 15-ші күнге дейін, алпелисибтің Cmax-5 59% - ға және AUC-ті тепе-теңдік жағдайында 74% - ға төмендетті. CYP3A4 күшті индукторымен бір мезгілде қолдану алпелисиб тиімділігін төмендетуі мүмкін алпелисибтің AUC деңгейін төмендетеді. Алпелисибтің күшті CYP3A4 индукторларымен (мысалы, апалутамид, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, рифампин, шайқурай) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек және CYP3A4 нөлдік немесе ең төмен индукциялық потенциалы бар баламалы қатар жүретін дәрілік препаратты таңдау керек.
Алпелисибтің қан плазмасындағы концентрациясын өзгерте алатын дәрілік заттар
- CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 және CYP2B6 субстраттары
Алпелисиб препаратын CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, эверолимус, мидазолам), CYP2C8 субстраттарымен (мысалы, репаглинид), CYP2C9 субстраттарымен (мысалы, варфарин), CYP2C19 субстраттарымен (мысалы, омепразол) бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету қажет емес. CYP2B6 субстраты үшін Алпелисиб препаратымен бір мезгілде қолданғанда экспозицияның елеулі өзгерістері байқалмады, алайда деректердің шектелуіне байланысты нәтижелерге сақтықпен қарау керек.
Дәрілік өзара әрекеттесуді зерттеуде Алпелисиб препаратын CYP3A4 сезімтал субстраты эверолимуспен бірлесіп қолдану Алпелисиб препараты мен CYP3A4 субстраттары арасында клиникалық маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулердің (AUC 11,2% - ға артуы) жоқтығын растады. Алпелисиб препаратының 250-300 мг дозаларында эверолимус экспозициясында ешқандай өзгерістер тіркелген жоқ.
Дені сау еріктілерде алпелисибпен бірге CYP2C9 (S-варфарин) субстратын бір мезгілде қолдану алпесилибтің CYP2C9 тежегішінің жеңіл препараты екенін көрсете отырып, S-варфариннің әсерін тек S-варфаринді тағайындаумен салыстырғанда AUCinf және Cmax үшін орта есеппен 34% және 19% арттырды.
Тасымалдаушылардың субстраттары болып табылатын дәрілік препараттар
- In vitro зерттеулер алпелисибтің (және/немесе оның BZG791 метаболиті) OAT3 және ішектік BCRP және P-gp дәрілік тасымалдаушыларының белсенділігін тежей алатынын көрсетті. Алпелисиб препараты осы субстраттардың жүйелік әсерін арттыруы мүмкін болғандықтан, Алпелисиб препаратын емдік индексі тар осы тасымалдаушылардың сезімтал субстраттарымен біріктіргенде сақтықпен қолдану керек.
Гормондық контрацептивтер
- Алпелисиб пен гормондық контрацептивтер арасындағы ықтимал дәрілік өзара әрекеттесуді бағалау бойынша клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйректің жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде популяциялық фармакокинетикалық талдау негізінде дозаны түзету талап етілмейді. Осы популяцияда Алпелисиб препаратын қолдану тәжірибесі болмағандықтан, бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде препаратты қолданғанда сақ болу керек.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясы бұзылған қатерлі ауруы жоқ пациенттердің қатысуымен бауыр функциясының бұзылуын зерттеу негізінде жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттерде (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А, В және С кластары) дозаны түзету талап етілмейтіні анықталды.

Жүктілік

Алпелисиб препаратын жүкті әйелдерде немесе жүкті болуы мүмкін әйелдерде қолдануға ұсынылмайды және болмайды.

Емізу

Алпелисибтің емшек сүтімен шығарылуы туралы деректер жоқ. Еметін балаларда ауыр жағымсыз дәрілік реакциялардың даму ықтималдығына байланысты әйелдерге емделу кезінде және Алпелисиб препаратының соңғы дозасынан кейін кемінде 1 апта бойы баланы емізуден бас тарту ұсынылады.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі:
- несеп шығару жолдарының инфекциясы — 29 (10,2%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); анемия — 129 (45,4%), 3–4 дәрежесі: 15 (5,3); лимфоциттер санының төмендеуі — 158 (55,6%), 3–4 дәрежесі: 28 (9,9); тромбоциттер санының төмендеуі — 42 (14,8%), 3–4 дәрежесі: 3 (1,1); қан плазмасындағы глюкоза деңгейінің жоғарылауы — 225 (79,2%), 3–4 дәрежесі: 112 (39,4); қан плазмасындағы глюкоза деңгейінің төмендеуі — 78 (27,5%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); тәбеттің төмендеуі — 105 (37,0%), 3–4 дәрежесі: 3 (1,1); гипокалиемия — 43 (15,1%), 3–4 дәрежесі: 19 (6,7); гипокальциемия — 79 (27,8%), 3–4 дәрежесі: 6 (2,1); магний деңгейінің төмендеуі — 36 (12,7%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); бас ауыру — 55 (19,4%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); дисгевзия — 44 (15,5%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); артериялық гипертензия — 30 (10,6%), 3–4 дәрежесі: 15 (5,3); диарея — 170 (59,9%), 3–4 дәрежесі: 21 (7,4); жүрек айнуы — 133 (46,8%), 3–4 дәрежесі: 8 (2,8); стоматит — 87 (30,6%), 3–4 дәрежесі: 7 (2,5); құсу — 84 (29,6%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); іштің ауыруы — 53 (18,7%), 3–4 дәрежесі: 4 (1,4); диспепсия — 33 (11,6%); бөртпе — 148 (52,1%), 3–4 дәрежесі: 55 (19,4); алопеция — 58 (20,4%); қышыну — 54 (19,0%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); терінің құрғауы — 53 (18,7%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); шаршағыштық — 125 (44,0%), 3–4 дәрежесі: 16 (5,6); шырышты қабықтардың қабынуы — 56 (19,7%), 3–4 дәрежесі: 6 (2,1); шеткері ісіну — 48 (16,9%); қызба — 48 (16,9%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); шырышты қабықтың құрғауы — 37 (13,0%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); дене салмағының төмендеуі — 80 (28,2%), 3–4 дәрежесі: 17 (6,0); қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы — 193 (68,0%), 3–4 дәрежесі: 9 (3,2); гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 154 (54,2%), 3–4 дәрежесі: 35 (12,3); аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 128 (45,1%), 3–4 дәрежесі: 13 (4,6); липаза белсенділігінің жоғарылауы — 123 (43,3%), 3–4 дәрежесі: 20 (7,0); белсендірілген ішінара тромбопластин уақытының (АЧТВ) ұзаруы — 68 (23,9%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); альбумин деңгейінің төмендеуі — 44 (15,5%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4).
Жиі:
- жоғары сезімталдық — 11 (3,9%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); сусыздану — 10 (3,5%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); кетоацидоз — 3 (1,1%), 3–4 дәрежесі: 3 (1,1); ұйқысыздық — 22 (7,7%); анық көрмеу — 15 (5,3%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); құрғақ көз синдромы — 10 (3,5%); лимфалық ісіну — 17 (6,0%); пневмонит — 5 (1,8%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); тіс ауыруы — 13 (4,6%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); гингивит — 11 (3,9%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); қызыл иек ауыруы — 9 (3,2%); хейлит — 8 (2,8%); эритема — 19 (6,7%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); дерматит — 10 (3,5%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); алақан-табан эритродизестезиясы — 5 (1,8%); көптүрлі эритема — 3 (1,1%), 3–4 дәрежесі: 2 (0,7); бұлшықет түйілуі — 23 (8,1%); миалгия — 20 (7,0%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); жақ сүйек остеонекрозы — 16 (5,6%), 3–4 дәрежесі: 8 (2,8); жедел бүйрек жеткіліксіздігі — 17 (6,0%), 3–4 дәрежесі: 6 (2,1); ісіну — 20 (7,0%); гликозилирленген гемоглобин деңгейінің жоғарылауы — 9 (3,2%).
Жиі емес:
панкреатит — 1 (0,4%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4); Стивенс–Джонсон синдромы — 1 (0,4%), 3–4 дәрежесі: 1 (0,4).
Жиілігі белгісіз:
гиперосмолярлық гипергликемиялық кетонсыз синдром (HHNKS); увеит; колит; эозинофилиямен және жүйелік симптомдармен дәрілік реакция (DRESS); ангионевротикалық ісіну.

Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары

Қолданылуы:
- Фулвестрантпен біріктірілімде Алпелисиб препараты менопаузадан кейін әйелдерді және эндокриндік емдеу режимдері уақытында / кейін аурудың үдеуімен 2 типті адамның эпидермалық өсу факторы (HER2) рецепторы бойынша теріс (HR+) гормондық рецепторлар бойынша оң (HR+) PIK3CA (PIK3CA+) генінің мутациясымен таралған немесе метастаздық сүт безі обыры бар ер адамдарды емдеу үшін көрсетілген.
Қолдану тәсілі:
Алпелисиб препараты ішке қабылдауға арналған. Таблеткаларды толығымен жұту керек. Таблеткаларды жұтпас бұрын шайнауға, сындыруға және бөлуге болмайды. Зақымдалған таблеткаларды (сынған, жарылған немесе басқа зақымдану белгілері бар) қабылдауға болмайды.
Дозалау режимі:
- Алпелисибтің ұсынылатын дозасы тұрақты негізде ішке тәулігіне бір рет 300 мг (2 × 150 мг, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар) құрайды. Алпелисиб препаратын тамақтан кейін бірден, күнделікті шамамен бір уақытта қабылдау керек. Алпелисиб препаратының ең жоғары ұсынылатын тәуліктік дозасы 300 мг құрайды. Егер Алпелисиб препаратын қабылдау өткізіліп алынса, оны тамақтан кейін бірден және әдеттегі қабылдаудан кейін 9 сағат ішінде қабылдауға болады. 9 сағаттан астам уақыт өткен болса, сол күнгі дозаны өткізіп жіберу керек. Келесі күні Алпелисиб препаратын қалыпты уақытта қабылдау керек. Егер пациент Алпелисиб препараты дозасын қабылдағаннан кейін құсатын болса, ол сол күні қосымша дозаны қабылдамауы керек және келесі күні әдеттегі дозалау режимін қалыпты уақытта қайта бастауы керек.
Алпелисиб препаратын фулвестрантпен бірге қолдану керек. Ұсынылған 500 мг фулвестрант дозасын бұлшықет ішіне 1-ші, 15-ші және 29-шы күндері және одан кейін айына бір рет енгізеді. Препаратпен емдеу клиникалық әсер сақталғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғасады. Жағымдылықты жақсарту үшін дозаны түзету қажет болуы мүмкін.
Дозаны түзету:
- Ауыр немесе көтерімсіз жағымсыз дәрілік реакцияларды (ЖДР) түзету үшін Пикрэй препаратын уақытша тоқтату, дозасын азайту және/немесе толығымен тоқтату қажет болуы мүмкін. Дозаны ең көп дегенде 2 төмендету ұсынылады, содан кейін пациентке Алпелисиб препаратымен емдеуді толығымен тоқтату керек. Дозаны төмендету алдыңғы ең жоғары уыттылық деректеріне негізделуі керек.

Балаларда қолданылуы

Туғаннан бастап 18 жас аралығындағы балаларда Алпелисиб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Деректер жоқ.