L01EF01 Палбоциклиб (Palbocyclib)
Қолдану көрсеткіштері
| Гормондық
рецепторлар (HR+) бойынша оң, адамның 2-типті (HER2-) эпидермалық өсу
факторының рецепторы бойынша теріс сүт безінің жергілікті таралған немесе
метастаздық обырын емдеуге арналған: ароматаза тежегішімен біріктірілімде;
алдыңғы эндокриндік терапиядан кейін әйелдерде фулвестрантпен
біріктірілімде. Пре- немесе перименопауза кезеңіндегі әйелдерде эндокриндік терапияны лютеиндеуші гормонның (ЛГРГ) рилизинг-гормон агонистін тағайындаумен біріктіру керек. |
-
Клинические протоколы:
- Рак молочной железы
Қарсы көрсеткіштері
| Әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық; құрамында шайқурай бар препараттарды қолдану; балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер; жүктілік және лактация кезеңі. |
Қауіпсіздік шаралары
| Пре- және перименопаузадағы әйелдер Әйелдерге пре- немесе перименопауза кезеңінде Палбоциклиб препаратын ароматаза тежегіштерімен біріктірілімде тағайындаған кезде ароматаза тежегіштерінің әсер ету механизміне байланысты ЛГРГ агонистінің көмегімен аналық безге абляция жасау/ функциясын басу міндетті болып табылады. Әйелдерге пре- немесе перименопауза кезеңінде палбоциклибті фулвестрантпен біріктірілімде қолдану ЛГРГ агонистін бір мезгілде қолданғанда ғана зерттелді. Ішкі ағзаларға шекті метастаздану Палбоциклибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі ішкі ағзаларға шекті метастаздануы бар пациенттерде зерттелмеген. Гематологиялық бұзылулар - 3 немесе 4 ауырлық дәрежесіндегі нейтропения дамыған пациенттер үшін препаратты қабылдауды тоқтату, дозаны азайту немесе терапия циклінің басталуын кейінге қалдыру ұсынылады. Тиісті мониторинг жүргізу қажет. Өкпенің интерстициялық ауруы (ӨИА)/пневмонит Эндокриндік терапиямен біріктірілімде Айбранс препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде ӨИА және/немесе пневмониттің ауыр, өмірге қауіп төндіретін немесе өлімге әкелетін жағдайлары байқалуы мүмкін. Клиникалық зерттеулерде (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) препаратын қабылдайтын пациенттердің 1,4 %-ында кез келген ауырлық дәрежесіндегі ӨИА/пневмонит байқалды, пациенттердің 0,1 %-ында 3-ауырлық дәрежесі жағдайы тіркелді, бірақ 4 ауырлық дәрежесі және өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген жоқ. Препаратты тіркеуден кейінгі қолдану кезінде ӨИА/пневмониттің қосымша жағдайлары, соның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар тіркелді. Пациенттерді өкпе тарапынан ӨИА/пневмонитті көрсететін (мысалы, гипоксия, жөтел, ентігу) симптомдардың болуына бақылау керек. Тыныс алу жүйесі тарапынан симптомдары алғаш рет пайда болған немесе нашарлаған және ӨИА/пневмониттің дамуына күдік бар пациенттерді препаратымен емдеуді дереу тоқтату және пациенттердің жағдайын бағалау керек. Ауыр дәрежелі ӨИА немесе пневмонитпен ауыратын пациенттерді Айбранс препаратымен емдеуді толығымен тоқтату керек. Инфекциялар Палбоциклиб препараты сүйек кемігінің функциясын тежеу қабілетіне ие болғандықтан, бұл пациенттердің инфекцияларға бейімділігінің себебі болуы мүмкін. Рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде Палбоциклиб препаратын қабылдайтын пациенттерде тиісті салыстыру препаратымен емделген пациенттерге қарағанда инфекциялар жиі тіркелді. Ауырлығы 3 немесе 4-дәрежелі инфекциялар сәйкесінше Палбоциклиб препаратын кез келген біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 5,6 % және 0,9 % - ында пайда болды. Пациенттерде инфекцияның белгілері мен симптомдарын қадағалау және медициналық тұрғыдан дәлелденген терапия жүргізу керек. Дәрігер пациенттерге кез келген қызба эпизодтары туралы шұғыл хабарлау қажеттілігі туралы хабарлауы керек. Веналық тромбоэмболия Палбоциклиб препаратын қабылдаған пациенттерде веналық тромбоэмболия жағдайлары тіркелді. Пациенттерде терең веналар тромбозының және өкпе артериясы тромбоэмболиясының белгілері мен симптомдарын бақылап, медициналық тұрғыдан негізделген терапия жүргізу керек. CYP3A4 тежегіштерімен немесе индукторларымен бір мезгілде қолдану CYP3A4 күшті тежегіштері уыттылықтың жоғарылауына әкелуі мүмкін. Палбоциклибпен терапия кезінде CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Бір мезгілде қолдану мүмкіндігін ықтимал пайда мен тәуекелдерді мұқият бағалағаннан кейін ғана қарастыру керек. Егер күшті CYP3A ингибиторларын бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу мүмкін болмаса, Палбоциклиб препаратының дозасын тәулігіне бір рет 75 мг дейін төмендету керек. Егер күшті тежегішті бір мезгілде қолдану тоқтатылса, Палбоциклиб препаратының дозасын (тежегіштің жартылай шығарылуының 3-5 кезеңінен кейін) пациент CYP3A күшті тежегішімен терапия басталғанға дейін қабылдаған дозаға дейін арттыру керек. CYP3A индукторларымен бірге қолданған кезде палбоциклибтің әсері әлсіреуі мүмкін, сондықтан тиімділіктің жеткіліксіздігі қаупі туындауы мүмкін. Бұдан шығатыны палбоциклиб пен CYP3A4 күшті тежегіштерін бір уақытта қолданудан аулақ болу керек. Палбоциклиб пен CYP3A орташа тежегіштерін бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Бала тууға қабілетті әйелдер немесе олардың жұптастары Палбоциклиб препаратын қабылдау кезінде контрацепцияның тиімділігі жоғары әдістерін қолдануы керек |
Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі
| Палбоциклиб негізінен CYP3A цитохромы изоферментімен және
SULT2A1 сульфотрансфераза (SULT) ферментімен метаболизденеді. In vivo палбоциклиб CYP3A әлсіз тежегіші болып табылады және
оның тежеуші белсенділігі уақытқа байланысты. Басқа дәрілік препараттардың палбоциклибтің фармакокинетикасына әсері CYP3A тежегіштерінің әсері 200 мг итраконазолдың бірнеше дозасын және 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау монотерапия ретінде 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасымен салыстырғанда палбоциклибтің жалпы әсер ету деңгейінің (AUCinf) және ең жоғары концентрациясының (Cmax) шамамен 87 % және 34 % артуына әкелді. CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек, соның ішінде: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол және грейпфрут немесе грейпфрут шырынын. CYP3A әлсіз және орташа тежегіштерін қолданған кезде дозаны түзету қажет емес. CYP3A индукторларының әсері 600 мг рифампициннің бірнеше дозасын және 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау монотерапия ретінде палбоциклибтің 125 мг бір реттік дозасымен салыстырғанда палбоциклибтің AUCinf және Cmax сәйкесінше 85 % және 70 % төмендеуіне әкелді. CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек, соның ішінде: карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин және шайқурай. 400 мг модафинилдің, CYP3A орташа индукторы, көп реттік тәуліктік дозасын және Палбоциклиб препаратының 125 мг бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау монотерапия ретінде Палбоциклиб препаратының 125 мг бір реттік дозасымен салыстырғанда палбоциклибтің AUCinf және Cmax сәйкесінше 32 % және 11 % төмендеуіне әкелді. CYP3A орташа индукторларын қолданған кезде дозаны түзету қажет емес. Қышқылдық деңгейін төмендететін дәрілердің әсері Протонды сорғы тежегіші (ПСТ) рабепразолды көп рет қабылдау аясында Палбоциклиб препаратының 125 мг таблеткасын ашқарынға бір рет қабылдағаннан кейін тек монотерапия ретінде 125 мг Палбоциклиб препаратын бір рет қабылдаумен салыстырғанда палбоциклибтің сіңу жылдамдығы мен дәрежесінде өзгерістер байқалмады. ПСТ-мен салыстырғанда H2-рецепторларының антагонистері мен жергілікті антацидтердің асқазан сөлінің рН-на әлсіз әсерін ескере отырып, H2 рецепторларының антагонистерінің немесе жергілікті әсер ететін антацидтердің палбоциклибтің әсер ету деңгейіне клиникалық маңызды әсері күтілмейді. Палбоциклибтің басқа дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері Палбоциклиб 125 мг дозада күнделікті қабылдағанда және тепе-теңдік күйіне жеткенде уақытқа тәуелді CYP3A-ға қатысты әлсіз тежегіш әсерге ие. Палбоциклиб пен мидазоламның бірнеше дозаларын бір мезгілде қолдану монотерапия ретінде мидазоламды қолданумен салыстырғанда AUCinf және Cmax мәндерінің сәйкесінше 61 % және 37 %-ға өсуіне әкелді. Емдік индексі тар сезімтал CYP3A субстраттарының дозасын төмендету қажет болуы мүмкін (мысалы, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус және такролимус) Палбоциклиб препаратымен бір мезгілде қолданғанда, олардың әсерін арттыруы мүмкін. Палбоциклиб пен летрозол арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу Сүт безі обыры бар пациенттерде препараттың дәріаралық өзара әрекеттесуін зерттеуге арналған клиникалық зерттеудің бір бөлігінде алынған деректер осы екі препаратты бір мезгілде қолданғанда палбоциклиб пен летрозол арасында дәріаралық өзара әрекеттесу байқалмағанын көрсетті. Тамоксифеннің палбоциклибтің әсер ету деңгейіне әсері Дені сау ерікті ер адамдар қатысқан дәріаралық өзара әрекеттесуді зерттеуде алынған деректер палбоциклибтің әсер ету деңгейі тамоксифеннің бірнеше дозаларымен бір мезгілде қолданғандағымен және палбоциклибті монотерапия ретінде қолданғандағымен салыстыруға болатынын көрсетті. Палбоциклиб пен фулвестрант арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу Сүт безі обыры бар пациенттерде препаратты клиникалық зерттеуде алынған деректер осы екі препаратты бір мезгілде қолданғанда палбоциклиб пен фулвестрант арасында клиникалық маңызды дәріаралық өзара әрекеттесу байқалмағанын көрсетті. Палбоциклиб пен ішілетін контрацептивтер арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу Палбоциклиб пен ішілетін контрацептивтер арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер жүргізілмеген. In vitro зерттеу деректеріне сүйене отырып, палбоциклиб ішектік Р-гликопротеині (P-gp) және сүт безі обырына төзімділік ақуызы (BCRP) арқылы тасымалдауды тежейді деп болжануда. Сондықтан палбоциклибті P-gp (мысалы, дигоксин, дабигатран, колхицин) немесе BCRP (мысалы, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин) субстраттары болып табылатын препараттармен бірге қабылдау олардың терапиялық әсерін және жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. In vitro зерттеу деректеріне сүйене отырып, палбоциклиб OCT1 органикалық катиондарының тасымалдаушысын тежей алады, сондықтан осы тасымалдаушының субстраттары болып табылатын дәрілік заттардың (мысалы, метформин) әсерін арттыруы мүмкін. Палбоциклиб пен статиндер арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу CYP3A4 және/немесе BCRP субстраттары болып табылатын статиндермен палбоциклибті бір мезгілде қабылдау қан плазмасындағы статиндер концентрациясының жоғарылауына байланысты рабдомиолиздің даму қаупін күшейтуі мүмкін. Палбоциклибті симвастатинмен немесе аторвастатинмен бір мезгілде қабылдағаннан кейін, өліммен аяқталған жағдайларды қоса, рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарланды. |
Бүйрек жеткіліксіздігі
| Палбоциклиб препаратын бүйректің орташа немесе ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге уыттылық белгілерін мұқият бақылау аясында сақтықпен қолдану керек. |
Бауыр жеткіліксіздігі
| Палбоциклиб препаратын бауырдың орташа немесе ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге уыттылық белгілерін мұқият бақылау аясында сақтықпен қолдану керек. |
Жүктілік
| Палбоциклиб препаратын жүктілік кезінде және бала тууға қабілетті және контрацепцияны қолданбайтын әйелдерге қабылдау ұсынылмайды. |
Емізу
| Препараттың емшек сүтінде болуын немесе оның емшек еметін балаларға әсерін бағалау бойынша зерттеулер жүргізілмеген. Палбоциклибтің ананың емшек сүтіне бөлінетіні белгісіз. Палбоциклибті қабылдайтын пациент әйелдер бала емізбеуі керек. |
Жағымсыз әсерлері
| Қауіпсіздік
профилі негізінен гематологиялық уыттылықпен және инфекциялық асқынулармен
сипатталады: Өте жиі: нейтропения, инфекциялар, лейкопения, жоғары шаршағыштық, жүрек айну, стоматит, анемия, диарея, алопеция, тромбоцитопения, тәбеттің төмендеуі, бөртпе, сондай-ақ АЛТ және АСТ деңгейлерінің жоғарылауы. Жиі: фебрильді нейтропения, дисгевзия, көрудің бұлыңғырлануы, жас бөлінуінің жоғарылауы, көздің құрғауы, веноздық тромбоэмболия, мұрыннан қан кету, өкпенің интерстициальды ауруы/пневмонит, алақан-табан эритродизестезия синдромы және қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы. Жиі емес: терінің қызыл жегісі және көптүрлі эритема тіркелді. |
Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары
| Қолданылуы: Палбоциклиб препараты гормондық рецепторлар (HR+) бойынша оң, адамның 2-типті (HER2-) эпидермалық өсу факторының рецепторы бойынша теріс сүт безінің жергілікті таралған немесе метастаздық обырын емдеуге арналған: - ароматаза тежегішімен біріктірілімде; - алдыңғы эндокриндік терапиядан кейін әйелдерде фулвестрантпен біріктірілімде. Пре- немесе перименопауза кезеңіндегі әйелдерде эндокриндік терапияны лютеиндеуші гормонның (ЛГРГ) рилизинг-гормон агонистін тағайындаумен біріктіру керек. Қолдану тәсілі: Палбоциклиб препараты пероральді қабылдауға арналған. Таблеткаларды тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Палбоциклибті грейпфрут немесе грейпфрут шырынымен қабылдамау керек. Палбоциклиб препаратының таблеткаларын тұтастай жұтқан жөн (шайнамау, сындырмау және жұтар алдында оларды бөлмеу керек). Таблеткаларды, егер олар сынған болса, сызат болса немесе олардың тұтастығы басқаша жолмен бұзылса, жұтуға болмайды. Дозалау режимі: Ұсынылатын доза 125 мг палбоциклибті тәулігіне бір рет 21 күн бойы үзіліссіз, содан кейін препаратты қабылдаусыз 7 күн (3/1 режим) 28 күнге созылатын терапияның толық циклі аяқталғанға дейін құрайды. Палбоциклиб препаратымен емдеуді пациентке клиникалық пайда әкелгенге дейін немесе қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін жалғастыру керек. Палбоциклибпен бір мезгілде қолданғанда ароматаза тежегішін Дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында көрсетілген дозалау режиміне сәйкес қолдану керек. Пре- және перименопауза кезеңіндегі әйелдерге палбоциклиб пен ароматаза тежегішінің біріктірілімін тағайындауда әрқашан ЛГРГ агонистін қолданумен біріктіру керек. Палбоциклибпен бір мезгілде қолданғанда фулвестранттың ұсынылатын дозасы 1-, 15-, 29-күндері бұлшықет ішіне 500 мг құрайды, содан кейін айына бір рет. Палбоциклиб пен фулвестранттың біріктірілімімен емдеуді бастамас бұрын және бүкіл емдеу кезеңі ішінде пре- және перименопаузадағы әйелдерге жергілікті клиникалық практикаға сәйкес ЛГРГ агонистері тағайындалуы керек. Пациенттерге препаратты күн сайын шамамен бір уақытта қабылдау керек екенін ескерту керек. Егер пациент препараттың дозасын қабылдағаннан кейін құсса немесе пациент дозаны қабылдауды өткізіп алса, препараттың қосымша дозасын сол күні қабылдауға болмайды. Келесі тағайындалған дозаны әдеттегі уақытта қабылдау қажет. Дозаны түзету Палбоциклиб препаратының дозасын жеке қауіпсіздік пен төзімділікті ескере отырып модификациялау ұсынылады. Өкпенің ауыр интерстициалық ауруы (ӨИА)/пневмонитпен ауыратын пациенттерде Палбоциклиб препаратын қолдануды толығымен тоқтату керек. |
Балаларда қолданылуы
| Балалар жасындағы пациенттерде сүт безі обырын емдеу үшін қолданылмайды. |