L01EF01 Палбоциклиб (Palbocyclib)

Показания к применению

Для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы: в комбинации с ингибитором ароматазы; в комбинации с фулвестрантом у женщин после предшествующей эндокринной терапии.
У женщин в период пре- или перименопаузы эндокринную терапию необходимо комбинировать с назначением агониста рилизинг- гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

Клинические протоколы:

Рак молочной железы

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ; применение препаратов, содержащих зверобой; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность и период лактации.

Меры предосторожности

Женщины в период пре- и перименопаузы
При назначении препарата Палбоциклиб в комбинации с ингибитором ароматазы женщинам в период пре- или перименопаузы обязательно проведение абляции/подавления функции яичников с помощью агониста ЛГРГ, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в период пре- или перименопаузы изучалось только при одновременном применении агониста ЛГРГ.
Критическое метастазирование во внутренние органы
Эффективность и безопасность палбоциклиба не изучались у пациентов с критическим метастазированием во внутренние органы.
Гематологические нарушения
Для пациентов, у которых развивается нейтропения степени тяжести 3 или 4, рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос начала циклов терапии на более позднее время. Необходимо осуществлять соответствующий мониторинг.
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит
У пациентов, получающих лечение препаратом в комбинации с эндокринной терапией, могут наблюдаться тяжелые, опасные для жизни или смертельные случаи ИЗЛ и/или пневмонитa.
В клинических исследованиях (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) у 1,4 % пациентов, получавших препарат Палбоциклиб, наблюдались ИЗЛ/пневмонит любой степени тяжести, при этом у 0,1 % пациентов были зарегистрированы случаи степени тяжести 3, но случаев степени тяжести 4 и случаев со смертельным исходом зарегистрировано не было. Дополнительные случаи ИЗЛ/пневмонита были зарегистрированы при пострегистрационном применении препарата, в том числе случаи с летальным исходом.
Пациентов следует наблюдать на наличие симптомов со стороны легких, указывающих на ИЗЛ/пневмонит (таких как гипоксия, кашель, одышка). У пациентов с впервые возникшими или ухудшившимися симптомами со стороны дыхательной системы и подозрением на развитие ИЗЛ/пневмонита лечение препаратом следует немедленно прекратить и оценить состояние пациентов. У пациентов с ИЗЛ или пневмонитом тяжелой степени лечение препаратом следует полностью прекратить.
Инфекции поскольку препарат обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.
В рандомизированных клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, инфекции регистрировались чаще, чем у пациентов, получавших соответствующий препарат сравнения. Инфекции степени тяжести 3 или 4 возникали соответственно у 5,6 % и 0,9 % пациентов, получавших препарат в любых комбинациях. У пациентов следует отслеживать признаки и симптомы инфекции и проводить обоснованную с медицинской точки зрения терапию.
Врач должен проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки.
Венозная тромбоэмболия - у пациентов, получавших препарат Палбоциклиб, регистрировались случаи венозной тромбоэмболии. У пациентов следует отслеживать признаки и симптомы тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, и проводить обоснованную с медицинской точки зрения терапию.
Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4
Сильные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности. Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A во время терапии палбоциклибом. Возможность одновременного применения следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и рисков. Если нельзя избежать одновременного назначения сильных ингибиторов CYP3A, дозу препарата следует снизить до 75 мг один раз в сутки. Если одновременное применение сильного ингибитора прекращено, следует повысить дозу препарата (по истечении 3–5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, которую пациент принимал до начала терапии сильным ингибитором CYP3A.
При совместном применении с индукторами CYP3A воздействие палбоциклиба может ослабевать и, следовательно, может возникать риск недостаточной эффективности. Из этого следует, что необходимо избегать одновременного применения палбоциклиба и сильных индукторов CYP3A4. При одновременном применении палбоциклиба и умеренных индукторов CYP3A коррекция дозы не требуется.
Женщины, способные к деторождению или их партнеры мужского пола должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Палбоциклиб.

Лекарственные взаимодействия

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A и ферментом сульфотрансферазой (SULT) SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, и его ингибирующая активность зависит от времени.
Влияние прочих лекарственных препаратов на фармакокинетику палбоциклиба
Влияние ингибиторов CYP3A
Одновременный прием многократных доз итраконазола по 200 мг и однократной дозы палбоциклиба 125 мг приводил к увеличению общего уровня воздействия (AUCinf) и пиковой концентрации (Cmax) палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 %, соответственно, в сравнении с однократной дозой палбоциклиба 125 мг в качестве монотерапии.
Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A, включая, в числе прочего, следующие: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.
При применении слабых и умеренных ингибиторов CYP3A коррекция дозы не требуется.
Влияние индукторов CYP3A
Одновременный прием многократных доз рифампицина по 600 мг и однократной дозы палбоциклиба 125 мг приводил к уменьшению AUCinf и Cmax палбоциклиба на 85 % и 70 %, соответственно, в сравнении с однократной дозой палбоциклиба 125 мг в качестве монотерапии.
Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A, включая, в числе прочего, следующие: карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин и зверобой.
Одновременный прием многократных суточных доз модафинила по 400 мг, умеренного индуктора CYP3A, и однократной дозы препарата Палбоциклиб 125 мг приводил к уменьшению AUCinf и Cmax палбоциклиба на 32 % и 11%, соответственно, в сравнении с однократной дозой препарата Палбоциклиб 125 мг в качестве монотерапии. При применении умеренных индукторов CYP3A коррекция дозы не требуется.
Влияние средств, снижающих уровень кислотности
После однократного приема таблетки препарата Палбоциклиб 125 мг натощак на фоне многократного приема ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола не наблюдалось изменения скорости и степени всасывания палбоциклиба по сравнению с однократным приемом препарата Айбранс 125 мг в качестве монотерапии.
Учитывая более слабое влияние антагонистов Н2-рецепторов и антацидов местного действия на pH желудочного сока по сравнению с ИПП, не ожидается клинически значимое влияние антагонистов Н2 рецепторов или антацидов местного действия на уровень воздействия палбоциклиба.
Влияние палбоциклиба на фармакокинетику прочих лекарственных препаратов
Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния обладает слабым ингибирующим действием в отношении CYP3A, зависящим от времени. Одновременное применение многократных доз палбоциклиба и мидазолама приводило к увеличению значений AUCinf и Cmax соответственно на 61 % и 37 % по сравнению с применением мидазолама в качестве монотерапии.
Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса) при одновременном применении с препаратом Палбоциклиб, поскольку он может увеличить их воздействие.
Межлекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом
Данные, полученные в части клинического исследования, посвященной изучению межлекарственных взаимодействий препарата у пациентов с раком молочной железы, показали, что не наблюдалось межлекарственного взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при одновременном применении этих двух препаратов.
Влияние тамоксифена на уровень воздействия палбоциклиба
Данные, полученные в исследовании межлекарственного взаимодействия с участием здоровых мужчин-добровольцев, показали, что уровень воздействия палбоциклиба сопоставим при одновременном применении с многократными дозами тамоксифена и применении палбоциклиба в качестве монотерапии.
Межлекарственные взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом
Данные, полученные в клиническом исследовании препарата у пациентов с раком молочной железы, показали, что не наблюдалось клинически значимого межлекарственного взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих двух препаратов.
Межлекарственные взаимодействия между палбоциклибом и оральными контрацептивами
Исследования межлекарственного взаимодействия между палбоциклибом и оральными контрацептивами не проводились.
Исследования белков-переносчиков in vitro
На основании данных исследований in vitro предполагается, что палбоциклиб ингибирует транспорт, опосредованный кишечным P-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому совместный прием палбоциклиба с препаратами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (например, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин), может усилить их терапевтический эффект и нежелательные реакции.
На основании данных исследований in vitro палбоциклиб может ингибировать переносчик органических катионов OCT1 и, следовательно, может увеличивать воздействие лекарственных средств, являющихся субстратами этого переносчика (например, метформина).
Межлекарственные взаимодействия между палбоциклибом и статинами
Одновременное применение палбоциклиба со статинами, которые являются субстратами CYP3A4 и/или BCRP, может усилить риск развития рабдомиолиза из-за повышения концентрации статинов в плазме крови. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, включая случаи с летальным исходом, после одновременного применения палбоциклиба с симвастатином или аторвастатином.

Почечная недостаточность

Препарат Палбоциклиб следует с осторожностью применять у пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности на фоне пристального мониторинга признаков токсичности.

Печеночная недостаточность

Препарат Палбоциклиб следует с осторожностью применять у пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности на фоне пристального мониторинга признаков токсичности.

Беременность

Не рекомендуется принимать во время беременности и у женщин, способных к деторождению, и не использующих контрацепцию.

Кормление грудью

Наличие препарата в грудном молоке или его влияния на детей, находящихся на грудном вскармливании, не проводились. Неизвестно, выделяется ли палбоциклиб в грудное молоко матери. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью.

Побочные реакции

Профиль безопасности характеризуется преимущественно гематологической токсичностью и инфекционными осложнениями:
Очень часто: нейтропения, инфекции, лейкопения, повышенная утомляемость, тошнота, стоматит, анемия, диарея, алопеция, тромбоцитопения, снижение аппетита, сыпь, а также повышение уровней АЛТ и АСТ.
Часто: фебрильная нейтропения, дисгевзия, нечеткость зрения, повышенное слезоотделение, сухость глаз, венозная тромбоэмболия, носовое кровотечение, интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и повышение уровня креатинина в крови.
Нечасто: регистрировались кожная красная волчанка и многоформная эритема.

Показания, cпособ применения, дозировки

Показания к применению:
Препарат Палбоциклиб показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы:
- в комбинации с ингибитором ароматазы;
- в комбинации с фулвестрантом у женщин после предшествующей эндокринной терапии.
У женщин в период пре- или перименопаузы эндокринную терапию необходимо комбинировать с назначением агониста рилизинг- гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).
Способ применения:
Препарат Палбоциклиб предназначен для перорального приема. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Палбоциклиб не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.
Таблетки препарата следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить их перед проглатыванием). Не следует проглатывать таблетки, если они разломаны, имеют трещины, или если их целостность нарушена иным образом.
Режим дозирования:
Рекомендуемая доза составляет 125 мг палбоциклиба один раз в сутки в течение 21 дня без перерывов с последующими 7 днями без приема препарата (режим 3/1) до завершения полного цикла терапии длительностью 28 дней. Лечение препаратом Палбоциклиб необходимо продолжать до тех пор, пока оно приносит пациенту клиническую пользу или до появления неприемлемой токсичности.
При одновременном применении с палбоциклибом, ингибитор ароматазы следует применять в соответствии с режимом дозирования, указанным в общей характеристике лекарственного препарата. У женщин в период пре- и перименопаузы назначение комбинации палбоциклиба и ингибитора ароматазы всегда необходимо сочетать с применением агониста ЛГРГ.
При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно в дни 1-й, 15-й, 29-й, а затем один раз в месяц. Перед началом и в течение всего периода лечения комбинацией палбоциклиба и фулвестранта женщинам в период пре- и перименопаузы необходимо назначать агонисты ЛГРГ в соответствии с локальной клинической практикой. Следует предупредить пациентов, что препарат необходимо принимать приблизительно в одно и то же время каждый день. Если у пациента после приема дозы препарата возникла рвота, или если пациент пропустил прием дозы, дополнительную дозу препарата в этот день принимать не следует. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.
Коррекция дозы - модификация дозы препарата Палбоциклиб рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости.
Следует полностью отменить применение препарата Палбоциклиб у пациентов с тяжелым интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом.

Применение у детей

Препарат не применяется для лечения рака молочной железы у пациентов детского возраста.