J05AX10 Марибавир (Maribavir)

Показания к применению

показан для лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и/или заболевания, рефрактерных к предшествующему лечению (с резистентностью или без) ганцикловиром, валганцикловиром, цидофовиром или фоскарнетом у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или трансплантацию солидных органов (ТСО).

Клинические протоколы:

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
- одновременное применение с ганцикловиром или валганцикловиром

Меры предосторожности

Вирусологическая неэффективность во время лечения и рецидив после лечения
Вирусологическая неэффективность из-за резистентности может возникать во время и после лечения . Вирусологический рецидив в постлечебный период обычно возникал в течение 4-8 недель после прекращения лечения. Некоторые замещения, связанные с резистентностью к марибавиру pUL97, сопровождаются перекрестной резистентностью к ганцикловиру и валганцикловиру. Необходим постоянный контроль уровня ДНК ЦМВ и мониторинг устойчивости к марибавиру, если у пациента не наблюдается ответа на лечение или возникают рецидивы. Лечение следует прекратить при обнаружении резистентности к марибавиру.

ЦМВ-заболевание с поражением ЦНС
не изучался у пациентов с ЦМВ-инфекцией ЦНС. Основываясь на доклинических данных, ожидается, что проникновение марибавира в ЦНС будет низким по сравнению с уровнями в плазме (разделы 5.2 и 5.3).
Таким образом, не ожидается, что будет эффективен при лечении ЦМВ-инфекций ЦНС (например, менингоэнцефалита).

Применение с иммунодепрессантами
может повышать концентрацию иммунодепрессантов, являющихся субстратами цитохрома P450 (CYP) 3A/P-гликопротеина (P-gp),с узкими терапевтическими пределами (включая такролимус, циклоспорин, сиролимус и эверолимус). Необходимо постоянно контролировать уровни этих иммунодепрессантов на протяжении всего периода применения , особенно после начала и после прекращения приема препарата, и следует корректировать дозу иммунодепрессантов по мере необходимости (см. раздел 4.5, 4.8 и 5.2).

Риск побочных реакций или снижения терапевтического эффекта из-за лекарственного взаимодействия
Одновременное применение препарата с отдельными препаратами может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к:
• возможным клинически значимым побочным реакциям из-за воздействия сопутствующих лекарственных препаратов
• снижению терапевтического эффекта
В таблице 1 указаны шаги по предотвращению или контролю этих известных или потенциально значимых лекарственных взаимодействий, включая рекомендации по дозированию (см. раздел 4.3 и 4.5).
Бриллиантовый синий FCF алюминиевый лак (Е133)
Препарат содержит краситель FD&C Blue №1/Бриллиантовый синий FCF алюминиевый лак (Е133), запрещенный к применению у детей до 18 лет.
Натрий
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, следовательно данный препарат считается «свободным от натрия».

Лекарственные взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на марибавир
Марибавир в основном метаболизируется CYP3A4 и ожидается, что препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A4 влияют на клиренс марибавира (см. раздел 5.2).
Одновременное применение марибавира и лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами CYP3A, может привести к повышению концентрации марибавира в плазме крови (см. раздел 5.2). Тем не менее, коррекция дозы не требуется при одновременном применении марибавира с ингибиторами CYP3A.
Ожидается, что одновременное введение сильных или умеренных индукторов CYP3A (таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой) значительно снизит концентрацию марибавира в плазме, что может привести к снижению эффективности. Таким образом, следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных препаратов, не обладающих индукционным потенциалом CYP3A. Не рекомендуется одновременное применение марибавира с сильными индукторами цитохрома P450 3A (CYP3A) рифампицином, рифабутином или зверобоем.

Если невозможно избежать одновременного применения марибавира с другими сильными или умеренными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, эфавиренцем, фенобарбиталом и фенитоином), дозу марибавира следует увеличить до 1200 мг два раза в день (см. разделы 4.2 и 5.2).

Влияние марибавира на другие лекарственные препараты
Одновременное применение марибавира с валганцикловиром и ганцикловиром противопоказано (см. раздел 4.3). Марибавир может противодействовать противовирусной активности ганцикловира и валганцикловира, ингибируя киназу UL97 CMV человека, которая необходима для активации/фосфорилирования ганцикловира и валганцикловира (см. раздел 4.3. и 5.1).

В терапевтических концентрациях клинически значимых взаимодействий не ожидается при одновременном применении марибавира с субстратами CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 и 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; с насосом для выведения солей желчных кислот (BSEP); с белком экструзии множественных лекарственных средств и токсинов (MATE)/2K; с транспортерами органических анионов (OAT)1, транспортерами органических катионов (OCT)1 и OCT2, полипептидом, транспортирующим органические анионы (OATP)1B1 и OATP1B3, на основании исследований in vitro и результатов клинического взаимодействия (см. таблица 1 и раздел 5.2).

Марибавир in vitro действовал как индуктор фермента CYP1A2. Нет доступных клинических данных, позволяющих исключить риск взаимодействия посредством индукции CYP1A2 in vivo. Поэтому следует избегать одновременного применения марибавира и лекарственных препаратов, которые являются чувствительными субстратами CYP1A2 с узким терапевтическим диапазоном (например, тизанидин и теофиллин), из-за риска недостаточной эффективности субстратов CYP1A2.

Одновременное применение марибавира повышало концентрацию такролимуса в плазме (см. таблицу 1). В случае одновременного назначения иммунодепрессантов такролимуса, циклоспорина, эверолимуса или сиролимус с марибавиром, следует постоянно контролировать уровни иммунодепрессантов на протяжении всего лечения марибавиром, особенно после начала и после прекращения приема марибавира, и при необходимости корректировать дозу (см. раздел 4.4 и Таблицу 1).

Марибавир ингибировал переносчик Р-гликопротеина in vitro в клинически значимых концентрациях. В клиническом исследовании одновременный прием марибавира повышал концентрацию дигоксина в плазме крови (см. Таблицу 1). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении марибавира и чувствительных субстратов P-gp (например, дигоксина, дабигатрана). Следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке, при необходимости может потребоваться снижение дозы дигоксина (см. Таблицу 1).

Марибавир ингибировал переносчик BCRP in vitro в клинически значимых концентрациях. Таким образом, ожидается, что одновременный прием марибавира с чувствительными субстратами BCRP, такими как розувастатин, увеличит их воздействие и приведет к нежелательным эффектам.

In vitro марибавир ингибирует ОАТ3, поэтому концентрация в плазме лекарственных препаратов, транспортируемых ОАТ3, может повышаться (например, ципрофлоксацина, имипенема и циластина).

In vitro марибавир ингибирует MATE1. Нет доступных клинических данных о том, может ли одновременный прием марибавира с чувствительными субстратами MATE1 (например, метформином) потенциально приводить к клинически значимым взаимодействиям.

Общая информация

Если корректировка дозы сопутствующих лекарственных препаратов производится в связи с лечением марибавиром, дозу следует корректировать после завершения лечения марибавиром. В таблице 1 представлен перечень установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий лекарственных препаратов. Описанные взаимодействия лекарственных препаратов основаны на исследованиях, проведенных с марибавиром, или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных препаратов, которые могут возникнуть при применении марибавира

Почечная недостаточность

Для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Применение препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН), включая пациентов находящихся на диализе, не изучалось. Предполагается, что коррекция дозы для пациентов, находящихся на диализе, не потребуется из-за высокого уровня связывания марибавира с белками плазмы

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Неизвестно, значительно ли увеличится воздействие марибавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью

Беременность

Данные о применении марибавира беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. не рекомендуется применять во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции.
Ожидается, что марибавир не повлияет на концентрацию системно действующих пероральных контрацептивов в плазме крови

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли марибавир или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать риск для грудного ребенка. Кормление грудью следует прекратить во время лечения препаратом .

Побочные реакции

Нарушения нервной системы Очень часто Нарушение вкуса*
Часто Головная боль
Желудочно-кишечные расстройства Очень часто Диарея, Тошнота, Рвота
Часто Боль в верхней части живота
Общие расстройства и состояния в месте введения Очень часто Усталость
Часто Снижение аппетита
Исследования Часто Повышение уровня иммунодепрессантов*, снижение массы тела

Показания, cпособ применения, дозировки

Рекомендуемая доза составляет 400 мг (две таблетки по 200 мг) перорально два раза в сутки независимо от приема пищи, что соответствует суточной дозе 800 мг в течение 8 недель. Продолжительность лечения может быть индивидуальной в зависимости от клинических характеристик каждого пациента.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не установлены. Нет доступных данных.