J05AP51 Софосбувир и Ледипасвир (Sofosbuvir and Ledipasvir)
Показания к применению
| Препарат предназначен для лечения хронического гепатита С (ХГС). |
-
Клинические протоколы:
- Хронический вирусный гепатит С у взрослых
Противопоказания
| Гиперчувствительность
к активным компонентам или к любому другому вспомогательному компоненту,
входящему в состав препарата и перечисленному. Совместное применение с розувастатином. Применение с мощными индукторами P-gp Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременный прием таких препаратов значительно снижает концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме и может привести к потере эффективности ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Пациенты с наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Детский и подростковый возраст до 18 лет. |
Меры предосторожности
| Применение
у пациентов с сахарным диабетом После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными лекарственными средствами прямого действия, пациенты с сахарным диабетом могут испытывать улучшение контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают прием противовирусных препаратов прямого действия, необходимо более тщательно контролировать уровень содержания глюкозы в крови, особенно в течение первых трех месяцев, а также при необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, назначающего терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении противовирусных препаратов прямого действия. Различные типы генотипов Рекомендованные схемы приема при различных генотипах вируса гепатита С. Клинические данные в поддержку использования ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 3 ограничены. Данные об относительной эффективности 12 недельной схемы лечения комбинацией препаратов ледипасвир/софосбувир + рибавирин по сравнению с 24 недельной схемой лечения комбинацией софосбувир + рибавирин отсутствуют. Консервативный курс лечения в течение 24 недель рекомендуется для всех проходивших лечение пациентов с генотипом 3, а также для пациентов с генотипом 3 с осложнением в виде цирроза печени, не проходивших лечение. Клинические данные в поддержку использования ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, у пациентов с вирусом гепатита С генотипа 2 и 6 ограничены. При инфекции генотипа 3 применение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой (всегда в сочетании с рибавирином), следует рассматривать только для пациентов, которые считаются подверженными высокому риску клинического прогрессирования заболевания и не имеют альтернативного метода лечения. Тяжелая брадикардия и блокада сердца Жизнеугрожающие случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувирсодержащих схем лечения с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но случаи с более длительным временем ее появления наблюдались чаще всего в течение 2 недель после начала лечения инфекции вируса гепатита С (ВГС). Амиодарон следует назначать в комбинации с ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг, когда другие альтернативные противоаритмические препараты не переносятся пациентами или противопоказаны. При необходимости одновременного применения амиодарона, рекомендуется, чтобы пациенты проходили кардиомониторинг в стационаре в течение первых 48 часов одновременного назначения, в последующем следует проводить амбулаторное наблюдение или самоконтроль сердечного ритма ежедневно в течение минимум первых 2-х недель лечения. Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить соответствующий мониторинг у пациентов, которые прекратили прием амиодарон в течение последних нескольких месяцев, и начинающим лечение с ледипасвиром/софосбувиром 90 мг/400 мг. Все пациенты, недавно принимавшие амиодарон или получающие лечение ледипасвиром/софосбувиром 90 мг/400 мг в сочетании с амиодароном, также должны быть предупреждены о симптомах проявления брадикардии и блокады сердца, и проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае проявления таких симптомов. Лечение пациентов, получавших предварительную терапию от вируса гепатита С противовирусными препаратами прямого действия В большинстве случаев у пациентов, которые не отреагировали на лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир, наблюдались различные варианты резистент-мутации NS5A, что существенно снижало восприимчивость к ледипасвиру. Ограниченные данные показывают, что при долгосрочном перспективном наблюдении мутации NS5A не имеют обратного действия. В настоящее время данные, подтверждающие эффективность повторного курса лечения пациентов, которые не отреагировали на лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир, с последующим добавлением ингибитора NS5A, отсутствуют. Также, на данный момент, нет данных, подтверждающих эффективность действия ингибиторов протеазы NS3/4А у пациентов, не отреагировавшие ранее на лечение, комплексным элементом которого был ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому для лечения вируса гепатита С таким пациентам, возможно, следует применять другие классы препаратов. Следовательно, необходимо рассмотреть более длительный курс лечения у пациентов с неопределенными последующими вариантами повторной терапии. Нарушения функции почек Для пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек нет необходимости корректировать дозу ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Данные по безопасности ограничены у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и ТСПН, требующей гемодиализа. Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, могут быть назначены таким пациентам без коррекции дозы, когда нет других доступных вариантов лечения (см. разделы 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2). Если ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, используется в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина КК <50 мл/мин. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, которые ожидают трансплантации печени или после трансплантации печени Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. Поэтому лечение ледипасвиром/софосбувиром 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проводить, исходя из оценки потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента. Применение совместно с умеренными индукторами гликопротеина Р Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами гликопротеина Р (Р-gp) в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снизить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме, что может ослабить терапевтическое действие препарата. Применение таких лекарственных средств совместно с ледипасвиром/софосбувиром 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендовано. Применение некоторых видов антиретровирусной терапии в лечении ВИЧ Имеются данные о том, что ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, увеличивал экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении с препаратами для лечения ВИЧ, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой и фармакокинетического усилителя, отсутствуют. Следует учитывать потенциальный риск и пользу, особенно это касается пациентов с повышенным риском нарушения функции почек, обусловленные одновременным приемом и комбинации таблеток в фиксированной дозе, содержащей элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат, или тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром). Следует контролировать состояние пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой одновременно с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом или тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, на предмет проявления побочных реакций, связанных с приемом тенофовира. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат. Применение с ингибиторами ГМГ КоА редуктазы Совместное введение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой и ингибиторов ГМГ КоА редуктазы (статинов) может значительно увеличивать концентрации статина, что усиливает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Сочетанная инфекция вируса гепатита С/вируса гепатита В Вовремя или после лечения противовирусными препаратами прямого действия зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых приводили к смерти пациентов. Перед началом лечения следует выполнять скрининг всех пациентов на ВГВ. Пациенты, имеющие сочетанную инфекцию ВГВ/ВГС, имеют риск реактивации ВГВ, в связи с чем необходимо их мониторирование и ведение в соответствии с современными клиническими рекомендациями. Особая информация о вспомогательных веществах Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозу. Следовательно, пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не рекомендуется назначать лечение с данным лекарственным препаратом. Препарат содержит краситель индигокармин алюминиевый лак (Е132), запрещенный к применению в лекарственных средствах для детей, поэтому противопоказан для применения у детей и подростков до 18 лет. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, т.е. практически не содержит натрия. |
Лекарственные взаимодействия
| Поскольку
ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой,
содержит ледипасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи
взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по
отдельности. Возможное влияние ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой на другие лекарственные средства Ледипасвир является ингибитором in vitro транспортера P-gp лекарственного средства и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и может увеличить всасывание в кишечнике одновременно принимаемых субстратов для этих транспортеров. Возможное влияние других лекарственных средств на ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика действующего вещества P-gp и белка резистентности рака молочной железы, а GS 331007 – нет. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp (рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с препаратом. Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию лидипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Одновременный прием ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой с такими лекарственными средствами, не рекомендуется. Одновременный прием с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и/или BCRP, может увеличивать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, без увеличения плазменных концентраций GS-331007. Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно одновременно принимать с ингибиторами P-gp и/или BCRP. Клинически значимых взаимодействий ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с лекарственными препаратами метаболизируемыми ферментами CYP450s или UGT1A1, не ожидается. Пациенты, получающие антагонисты витамина К Поскольку во премя приема ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой возможно изменение функции печени, рекомендуется тщательное наблюдение за международным нормализованным отношением (МНО). Влияние терапии с другими противовирусными препаратами прямого действия (DAA) на препараты, метаболизируемые печенью На фармакокинетику лекарственных препаратов, которые метаболизируются печенью (например, иммунодепрессанты, такие как ингибиторы кальциневрина), могут оказывать влияние изменения функции печени во время терапии с препаратами DAA, имеющие отношение к клиренсу ВГС. Взаимодействие ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой и других лекарственных средств Ниже представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений- "↔", повысился - "↑", понизился - "↓"). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации ледипасвир/софосбувир или ледипасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации ледипасвир/софосбувир. В раздел включены не все препараты. |
Почечная недостаточность
| Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется корректировки дозы ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Данные по безопасности ограничены у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и ТСПН, требующей гемодиализа. Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, могут быть назначены таким пациентам без коррекции дозы, когда нет других доступных вариантов лечения |
Печеночная недостаточность
| Для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не требуется корректировки дозы препарата ледипасвир/cофосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой (классификация по Чайлду - Тюркотту - Пью [CPT] класса A, B или C). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира были установлены у пациентов с декомпенсированным циррозом. |
Беременность
| Данные
о применении ледипасвира, софосбувира или ледипасвира/софосбувира 90 мг/400
мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, у беременных женщин отсутствуют
или ограничены (менее 300 исходов беременности). Исследования не выявили непосредственного вредного токсического воздействия на репродуктивную функцию. Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния, на развитие плода. Тем не менее, полностью оценить предел экспозиции софосбувира у крыс по отношению к его воздействию на человека в рекомендованной клинической дозе не представляется возможным. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, во время беременности. |
Кормление грудью
| Данные
о выделении ледипасвира или софосбувира и его метаболитов в грудное молоко
отсутствуют. Имеющиеся фармакокинетические данные исследований показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных или младенцев. Таким образом, ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует применять во время грудного вскармливания. |
Побочные реакции
| Оценка
безопасности применения комбинации ледипасвир/софосбувир основана на
обобщенных данных клинических исследований, состоящих из 3 фаз, в которых
принимали участие 215, 539 и 326 пациента, получавших комбинацию
ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно; а также
216, 328 и 328 пациента, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир +
комбинированную терапию рибавирином в течение 8, 12 и 24 недель,
соответственно. Указанные исследования не подразумевали наличие контрольной
группы, не получающей комбинацию ледипасвир/софосбувир. Доля пациентов, которые навсегда прекратили лечение из-за проявления побочных действий, составила 0%, <1% и 1% для пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно; и <1%, 0% и 2% для пациентов, получавших комбинированную терапию ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно. В клинических исследованиях такие побочные действия, как недомогание и головная боль, наблюдались чаще у пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с плацебо. Когда ледипасвир/софосбувир принимают в сочетании с рибавирином, наиболее частые побочные реакции на комбинированную терапию ледипасвира/софосбувира + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина без увеличения частоты или тяжести ожидаемых побочных реакций на лекарственные препараты. Побочные действия по классам систем органов и частоте возникновения представлены ниже. Побочные действия по частоте определялись следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), не часто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000) или очень редко (<1/10000). Нарушения со стороны нервной системы: Очень часто - головная боль Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Часто - сыпь Неизвестно - ангионевротический отек Общие нарушения и реакции в месте введения: Очень часто - повышенная усталость Пациенты с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающие пересадку печени или перенесшие трансплантацию печени Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином в течение 12 или 24 недель с декомпенсированным заболеванием печени и/или с последующей трансплантацией печени оценивали в двух исследованиях открытого типа (SOLAR-1 и SOLAR-2). Каких-либо новых побочных реакций не было выявлено у пациентов с декомпенсированным циррозом и/или которые перенесли операцию по трансплантации печени, и которые получали ледипасвир/софосбувир с рибавирином. Несмотря на то, что побочные действия, в том числе серьезные побочные эффекты, чаще встречались в этом исследовании по сравнению с исследованиями, в которых не принимали участие пациенты с декомпенсированным циррозом, и/или пациенты, перенесшие трансплантацию печени, наблюдаемые побочные действия были ожидаемыми, и рассматривались как клинические осложнения прогрессирующего заболевания печени и/или операции по трансплантации, или были совместимы с известным профилем безопасности рибавирина. Снижение уровня гемоглобина до <10 г/дл и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось соответственно у 39% и 13% пациентов, получающих комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином. У 15% из этих пациентов рибавирин был отменен. У 7% пациентов, перенесших трансплантацию печени, был изменен режим введения иммунодепрессантов. Пациенты с почечной недостаточностью В открытом исследовании (исследование 0154) 18 пациентов с ХГС генотипом 1 и тяжелой почечной недостаточностью получали лечение препаратом Ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. На основании таких ограниченных данных по клинической безопасности, частота нежелательных явлений не показала выраженного увеличения, по сравнению с частотой, ожидаемой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Безопасность ледипасвир/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, была оценена в 12-недельном неконтролируемом исследовании, включающем 95 пациентов с ТСПН, нуждающихся в диализе (исследование 4063). В данном случае действие метаболита софосбувира GS-331007 увеличилось в 20 раз, превысив уровни, при которых в доклинических испытаниях наблюдались побочные реакции. На основании таких ограниченных данных по клинической безопасности, частота нежелательных явлений и случаев летальных исходов не показала выраженного увеличения, по сравнению с частотой, ожидаемой у пациентов с ТСПН. |
Показания, cпособ применения, дозировки
| Дозировка Рекомендуемая доза ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой – одна таблетка один раз в день во время еды или независимо от приема пищи, см.ниже. Рекомендуемая продолжительность лечения с ледипасвиром/софосбувиром 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой и рекомендуемое одновременное применение рибавирина для определенных подгрупп Пациенты (включая ВИЧ-ко-инфицированных пациентов) С генотипом ХГС 1, 4, 5 или 6 1. Пациенты без цирроза Продолжительность лечения Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг в течение 12 недель. - Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в течение 8 недель у пациентов с генотипом 1, ранее не получавших лечения. 2. Пациенты с компенсированным циррозом Продолжительность лечения Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринa в течение 12 недель или Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 24 недель. - Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 12 недель у пациентов, у которых риск прогрессирования клинических заболеваний считается низким и у которых существует возможность последующих вариантов повторного лечения. 3. Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом Продолжительность лечения Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринa в течение 12 недель. - Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или 24 недели (у пациентов с циррозом) для пациентов, которым противопоказан или имеется непереносимость рибавирина. 4. Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от статуса трансплантации Продолжительность лечения Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринb в течение 12 недель. - Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 24 недель у пациентов, которым противопоказан или имеется непереносимость рибавирина. |
Применение у детей
Противопоказано детский возраст до 18 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.