L01EB01 Гефитиниб (Gefitinib)
Показания к применению
| в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TK) |
-
Клинические протоколы:
- Рак легкого
Противопоказания
| .- гиперчувствительность к
гефитинибу или другим компонентам препарата - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена) - лица с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы |
Меры предосторожности
| При
рассмотрении вопроса о применении гефитиниба в качестве метода лечения
местно-распространенного или метастатического НМРЛ, важно определение статуса
EGFR мутации опухолевой ткани для всех пациентов. Если образец опухоли не
подлежит анализу, то можно использовать образец циркулирующих ДНК опухоли
(цоДНК), полученный из крови (плазмы). Следует использовать только надежные и чувствительные тесты доказанной эффективностью в определении статуса EGFR мутации опухоли или цоДНК, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) Если у пациентов наблюдается ухудшение респираторных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка, прием таблеток следует отменить, а пациента следует незамедлительно обследовать. Если ИЗЛ подтвердится, препарат следует прекратить и назначить пациенту соответствующее лечение. Гепатотоксичность и печеночная недостаточность Были отмечены изменения функциональных печеночных проб (в том числе, повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина), редко проявлявшиеся в виде гепатита. Гефитиниб следует использовать с осторожностью при наличии нарушений функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Если отмечаются серьезные нарушения, то следует прекратить прием препарата. Было доказано, что нарушение функции печени вследствие цирроза приводит к повышению концентрации гефитиниба в плазме. Дальнейшие меры предосторожности при использовании Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если они испытывают тяжелую или непрекращающуюся диарею, тошноту, рвоту или анорексию, поскольку это косвенно может привести к обезвоживанию организма. Эти симптомы следует лечить по клиническим показаниям. Пациенты с признаками и симптомами, свидетельствующими о кератите, такими как острое или ухудшающееся воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, нарушение зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, должны немедленно обратиться к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенный кератит, лечение гефитинибом следует прервать, если симптомы не разрешились или они повторяются снова при повторном назначении гефитиниба, следует рассмотреть вопрос о полном прекращении приема препарата. У пациентов, принимавших гефитиниб отмечалась перфорация по ходу желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, включая прием сопутствующих препаратов, таких как стероиды или НПВП, лежащие в основе язвенной болезни желудка, наличие язвенной болезни ЖКТ в анамнезе, возраст, курение или метастазы в кишечнике в местах перфорации. |
Лекарственные взаимодействия
| Активные вещества, способные повысить плазменную концентрацию гефитиниба. Гефитиниб является субстратом p-гликопротеина (Pgp). Вещества, ингибирующие CYP3A4, могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное применение мощных ингибиторов активности CYP3A4 (например, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, ингибиторов протеазы, кларитромицина, телитромицина) может приводить к повышению концентрации гефитиниба в плазме. Данных о сопутствующей терапии ингибиторами CYP2D6 нет, но у лиц с повышенным метаболизмом CYP2D6 мощные ингибиторы этого фермента могут вызвать повышение концентрации гефитиниба в плазме примерно в 2 раза. Если начато сопутствующее лечение мощным ингибитором CYP2D6, необходимо тщательно следить за возникновением у пациента нежелательных реакций. Активные вещества, способные понизить плазменную концентрацию гефитиниба. Вещества, индуцирующие активность CYP3A4, могут усилить метаболизм и понизить концентрацию гефитиниба в плазме, таким образом ухудшая его эффективность. Следует избегать сопутствующей терапии лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, барбитуратами или зверобоем (Hypericum perforatum)). Вещества, вызывающие значительное устойчивое повышение рН желудка, могут снижать концентрацию гефитиниба в плазме, таким образом ухудшая эффективность гефитиниба. Высокие дозы быстродействующих антацидных препаратов могут иметь сходное действие, если их систематически принимают близко по времени с гефитинибом. Активные вещества, плазменные концентрации которых изменяются под влиянием гефитиниба. Гефитиниб обладает ограниченным потенциалом ингибирования CYP2D6. При изучении использования субстратов CYP2D6 в комбинации с гефитинибом следует рассмотреть корректировку дозы субстрата CYP2D6, особенно для препаратов с узким терапевтическим окном. Гефитиниб является ингибитором белка-транспортера BCRP. Препараты, индуцирующие CYP3A4, могут усиливать метаболизм гефитиниба и снижать его концентрацию в плазме. Таким образом, одновременный прием индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или лекарственных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum)) может снизить эффективность лечения, и его следует избегать. У отдельных пациентов, имеющих генотип медленного метаболизма по CYP2D6, лечение мощным ингибитором CYP3A4 может привести к повышению уровня гефитиниба в плазме. При начале лечения ингибитором CYP3A4 следует провести тщательный мониторинг возникновения нежелательных реакций пациентов на гефитиниб. У пациентов, одновременно принимающих варфарин и гефитиниб, необходимо регулярно контролировать изменения протромбинового времени (ПВ) или МНО. Лекарственные препараты, вызывающие значимое длительное повышение уровня кислотности (pH) желудка, такие как ингибиторы протонной помпы и антагонисты н2-гистаминовых рецепторов, могут снижать биодоступность и концентрацию гефитиниба в плазме, а значит, приводить к снижению его эффективности. Сходным эффектом могут обладать и антацидные препараты, если их систематически принимают близко по времени с гефитинибом. При сопутствующей терапии гефитинибом и винорелбином, гефитиниб может усиливать нейтропеническое действие винорелбина. |
Почечная недостаточность
| У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина >20 мл/мин корректировка дозы не требуется. Данные о воздействии на пациентов с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин ограничены, поэтому у них препарат следует применять с осторожностью. |
Печеночная недостаточность
| У пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой (класс B или C по шкале Чайлда-Пью), являющейся следствием цирроза, концентрация гефитиниба в плазме повышена. У таких пациентов следует тщательно отслеживать возникновение нежелательных явлений. Концентрация гефитиниба в плазме крови не была увеличена у пациентов с повышенными вследствие метастазов в печени уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы или билирубина |
Беременность
| Препарат противопоказано использовать во время беременности. |
Кормление грудью
| Гефитиниб противопоказан во время лактации, поэтому при проведении терапии гефитинибом следует прекратить кормление грудью. |
Побочные реакции
| Очень часто - диарея, тошнота в основном легкая, анорексия в форме от легкой до умеренной - стоматит, преимущественно в умеренной форме - повышение активности АЛТ, в основном от легкого до умеренного - кожные реакции, пустулезная сыпь, иногда зуд с сухостью кожи, включая трещины кожи на фоне эритемы - астения преимущественно в легкой форме Часто - конъюнктивит, блефарит и синдром сухого глаза, в основном в легкой форме - кровотечения, включая носовое кровотечение, гематурия - интерстициальное заболевание легких, часто в тяжелой форме (зарегистрированы случаи с летальным исходом) - обезвоживание (как следствие диареи, тошноты, рвоты, анорексии) - сухость во рту, преимущественно в легкой форме - повышение активности АСТ, повышение уровня общего билирубина (в основном от легкого до умеренного) - поражение ногтей - алопеция - аллергические реакции, в том числе отек Квинке и крапивница - бессимптомное повышение уровня креатинина в крови - протеинурия - цистит - лихорадка Нечасто - обратимая эрозия роговицы, иногда в сочетании с аномальным ростом ресниц - кератит - ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии Редко - панкреатит, желудочно – кишечная перфорация - гепатит - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема - кожный васкулит - геморрагический цистит |
Показания, cпособ применения, дозировки
| Рекомендуемая доза гефитиниба составляет одна таблетка 250 мг один раз в день. Если доза пропущена, ее следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнил. Если осталось менее 12 часов до приема следующей дозы, пациент не должен принимать пропущенную дозу. Пациенты не должны принимать двойную дозу (две дозы за один раз), чтобы компенсировать пропущенную дозу. Метод и пути введения Таблетку принимают перорально, вне зависимости от приема пищи, примерно в одно и то же время, каждый день. Таблетку можно проглотить целиком, запивая небольшим количеством воды, или, если невозможно, проглотить целую таблетку, то ее можно растворить в воде (негазированной). Никакие другие жидкости использовать нельзя. |
Применение у детей
| Препарат противопоказан в детском и подростковом возрасте. |