Эрлотиниб (Erlotinib)

Қолдану көрсеткіштері

.- белсенді EGFR мутациясымен өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздалатын ұсақ жасушалы емес обырында бірінші желідегі химиялық ем ретінде
- өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздалатын ұсақ жасушалы емес обырында химиялық емнің, кем дегенде, бір тиімсіз курсынан кейін

Клинические протоколы:

Қарсы көрсеткіштері

- эрлотинибке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық
- бүйрек/бауырдың ауыр жеткіліксіздігі
- балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер
- жүктілік және лактация кезеңі

Қауіпсіздік шаралары

Өкпе интерстициалдық аурулары (ӨИА)
Эрлотинибпен емделген науқастарда, соның ішінде ұсақ жасушалы емес өкпе рагы, ұйқы безі рагы немесе басқа кең таралған ісіктер кезінде, өлімге әкелетін жағдайларды қоса алғанда, өкпе интерстициалдық ауруларының сирек кездесетін жағдайлары тіркелген.
BR.21 зерттеуінде ұсақ жасушалы емес өкпе рагында (ҰЖЕӨР) ӨИА жиілігі плацебо және эрлотиниб қабылдаған топтарда 0,8% болған. EGFR тирозин киназа ингибиторлары бойынша рандомизацияланған бақылаулы клиникалық зерттеулер мета-анализінде эрлотиниб қабылдаған науқастарда ӨИА жиілігі 0,9%, ал бақылау тобында 0,4% болған.
EGFR-TKI қабылдаған науқастарда жалпы ӨИА жиілігі 1,2% болды, өлімге қатысты салыстырмалы қауіп 1,96 құрады. ӨИА күдік туғызған науқастардағы ең жиі диагноздар: пневмонит, интерстициалдық пневмония, сәулелік пневмонит, аллергиялық интерстициалдық пневмонит, облитерлік бронхиолит, өкпе фиброзы, ауыр респираторлық дистресс синдромы (АРДС), өкпе инфильтрациясы және альвеолит.
Көптеген ӨИА жағдайлары бұрынғы немесе қосымша химио-немесе радиотерапия, өкпенің паренхималық ауруы, өкпе метастаздары немесе инфекциямен байланысты.
Ұсыныстар:
Жаңа немесе күшейген тыныс алу белгілері (тұншығу, жөтел, безгек) пайда болса, эрлотиниб қабылдауды уақытша тоқтату қажет. ӨИА расталса, эрлотинибпен емдеуді тоқтатып, қажет болған жағдайда тиісті терапияны бастау керек.
Диарея, дегидратация, электролит бұзылыстары және бүйрек жеткіліксіздігі
Орташа немесе ауыр дәрежедегі диарея кезінде лоперамид тағайындау қажет. Кей жағдайларда эрлотиниб дозасын азайту қажет болуы мүмкін.
Ауыр немесе тұрақты диарея, құсу, анорексия немесе дегидратация кезінде эрлотиниб қабылдауды тоқтатып, регидратация жүргізу қажет, әсіресе тәуекел факторлары бар науқастарда (басқа дәрілерді қабылдау, егде жастағы науқастар және т.б.).
Сирек гипокалиемия және бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары, кейде өлімге әкелетін, көбіне ауыр дегидратация немесе қосымша химиотерапияға байланысты болған. Жоғары дегидратация қаупі бар науқастарда бүйрек функциясын және электролит деңгейін бақылау ұсынылады.
Электрокардиограмма және QT интервалының ұзаруы
Эрлотинибтің QT интервалына әсері туралы деректер шектеулі. Емді бастамас бұрын ЭКГ жасау ұсынылады. QT интервалы бұрыннан ұзарған науқастарда немесе QT-ны ұзарта алатын дәрілермен бірге емдеу абайлап жүргізілуі қажет.
Бауыр жеткіліксіздігі және гепатит
Эрлотиниб қолданғанда, сирек жағдайларда, өлімге әкелетін бауыр жеткіліксіздігі тіркелген, әсіресе бұрын бауыр аурулары немесе гепатотоксикалық дәрілер қабылдаған науқастарда.
Бауыр функциясын периодтық бақылау ұсынылады, ауыр өзгерістер кезінде эрлотиниб қабылдауды тоқтату қажет. Ауыр бауыр зақымдануы кезінде препарат қолдануға ұсынылмайды.
Асқазан-ішек перфорациясы
Эрлотиниб қабылдаған науқастарда асқазан-ішек перфорациясы қаупі жоғары, әсіресе антиангиогендік препараттар, глюкокортикостероидтер, NSAID, таксан терапиясы немесе жара ауруы/дивертикулезі бар науқастарда.
Асқазан-ішек перфорациясы болған жағдайда эрлотинибпен емдеуді тоқтатып, қайта бастамайды.
Буллезді және эксфолиативті тері зақымданулары
Буллезді және эксфолиативті тері зақымданулары, сирек Стівенс-Джонсон синдромы/токсикалық эпидермалды некролиз жағдайлары тіркелген, кейде өлімге әкелген.
Ауыр реакциялар кезінде эрлотиниб қабылдауды уақытша немесе толық тоқтату қажет.
Көру бұзылыстары
Сирек көз роговица перфорациясы немесе ойықтары тіркелген. Басқа көз реакциялары: кірпіктердің аномалды өсуі, құрғақ кератоконъюнктивит, кератит.
Ауыр немесе прогрессирлеуші көз бұзылыстары кезінде эрлотиниб қабылдауды тоқтату қажет.
Ерекше нұсқаулар
Эрлотиниб — глюкуронидацияны әлсіз тежейтін ингибитор; глюкуронидация бұзылған науқастарға (мысалы, Жильбер ауруы) абайлап қолдану қажет.
Натрий: препаратта 1 ммоль натрийден аз (23 мг-ден аз) бар, натрийсіз деп есептеледі.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

CYP3A4 ферменттерінің индукторлары
CYP3A4 белсенділігінің күшті индукторлары эрлотинибтің метаболизмін жеделдетіп, оның плазмадағы концентрациясын едәуір төмендетеді. Клиникалық зерттеуде эрлотиниб пен рифампицинді (600 мг, күніне 1 рет, ауыз арқылы 7 күн бойы), CYP3A4 күшті индукторы ретінде бір мезгілде қабылдау, 150 мг эрлотиниб қабылдағаннан кейінгі орташа AUC-тің 69%-ға төмендеуіне әкелді, тек эрлотиниб қабылдаған жағдаймен салыстырғанда.
Рифампицинді 450 мг эрлотинибтің бір реттік дозасымен бірге қабылдау орташа экспозицияны (AUC) 150 мг эрлотинибтің бір реттік дозасымен рифампицинсіз қабылдағандағы деңгейінің 57,5%-ына дейін төмендетті.
Ұсыныс: эрлотинибті CYP3A4 күшті индукторларымен бір уақытта қолданбау қажет.
Шылым шегу CYP1A1 және CYP1A2 ферменттерін индуцирлейді, бұл эрлотинибтің әсерін 50–60% төмендетеді. Шылым шегушілерге темекіні тастауы ұсынылады.
CYP3A4 ферменттерінің ингибиторлары
CYP3A4 және CYP1A2 ингибиторлары: кетоконазол (CYP3A4 ингибиторы) ауыз арқылы 200 мг екі рет күніне 5 күн бойы қабылданғанда, эрлотинибтің AUC экспозициясын 86%-ға, ал Cmax-ты 69%-ға арттырды.
Эрлотинибті ципрофлоксацинмен (CYP3A4/CYP1A2 ингибиторы) бір уақытта қабылдау AUC-ті 39%-ға, ал Cmax-ты 17%-ға арттырды.
Ұсыныс: CYP3A4 немесе біріктірілген CYP3A4/CYP1A2 ингибиторларын қолданғанда сақтықпен және қажет болса эрлотиниб дозасын төмендету керек.
Эрлотиниб CYP3A4 ингибиторы емес. Мидазоламмен жүргізілген зерттеулерде эритромицин немесе мидазоламның метаболизмі едәуір өзгермеген. Эрлотинибпен бірге қабылдау кезінде мидазоламның пероральдық биожетімділігі 14 күн ішінде 24%-ға төмендеді; механизм белгісіз.
Басқа дәрілермен өзара әрекеттесу
Статиндер: эрлотинибпен статиндерді бір уақытта қабылдау миопатия дамуының қаупін арттыруы мүмкін, кейде рабдомиолизге дейін.
Антикоагулянттар, кумарин туындылары: варфарин немесе басқа кумарин негізіндегі антикоагулянттармен бір уақытта қолданғанда МНО жоғарылап, қан кету қаупі артуы мүмкін, кейде өлімге әкелуі мүмкін. Протромбин уақыты немесе МНО тұрақты бақылауда болуы қажет.
ЖҚА-ның рН-ын өзгертетін дәрілер: эрлотинибтің ерігіштігін және биожетімділігін төмендетуі мүмкін.
Протон помпасының ингибиторлары (мысалы, омепразол): эрлотинибтің биожетімділігі шамамен екі есе төмендейді. Бір мезгілде қолданбау ұсынылады.
H2-рецептор антагонистері (мысалы, ранитидин): ранитидин 300 мг эрлотинибтің AUC-ін 33%-ға, ал Cmax-ін 54%-ға төмендетеді. Қажет болған жағдайда эрлотиниб пен H2 антагонистін әртүрлі уақытта қабылдауға болады: эрлотиниб — ранитидинді 150 мг екі рет күніне қабылдағанға дейін ≥2 сағат бұрын немесе 10 сағат өткеннен кейін; экспозицияның төмендеуі тек 15–17% құрайды.
Антацидтер: бір уақытта қолданудан аулақ болу қажет. Қажет болған жағдайда антацидтерді эрлотинибтің тәуліктік дозасынан ≥4 сағат бұрын немесе 2 сағат өткеннен кейін қабылдаған жөн.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эрлотиниб қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеді.

Бауыр жеткіліксіздігі

Эрлотиниб бауырда метаболизм арқылы және өт жолымен шығарылып отырады. Бауырының функциясы орташа деңгейде бұзылған науқастарда (Child-Pugh шкаласы бойынша 7–9 балл) эрлотинибтің экспозициясы бауыры қалыпты науқастармен ұқсас болғанымен, бауыр функциясы бұзылған науқастарға препаратты тағайындағанда абай болу қажет. Ауыр жанама әсерлер туындаған жағдайда дозаны азайту немесе эрлотиниб қабылдауды тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.
Эрлотинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі бауыр циррозы немесе бауырға кең метастаздары бар науқастарда зерттелмеген.

Жүктілік

Егер ана үшін ықтималды пайдасы шаранаға төнетін қауіптен басым болған жағдайда ғана жүкті әйелдерді емдеуді жалғастырған жөн.

Емізу

Эрлотинибтің емшек сүтіне өту-өтпеуі белгісіз. Эрлотинибтің сүт өндіруге әсерін немесе оның емшек сүтінде болуын бағалау үшін зерттеулер жүргізілмеді. Емізулі сәбиге зиян келтіру ықтималдығы белгісіз екендіктен, эрлотиниб қабылдау кезінде және соңғы дозасынан кейін, кем дегенде, 2 апта бойы бала емізуді тоқтатуға кеңес беріледі.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі
- нейтропениямен немесе онсыз ауыр инфекциялар пневмония, сепсис және флегмонаны қамтиды
- анорексия
- құрғақ кератоконъюнктивит, конъюнктивит
- жөтел, ентігу
- диарея, жүрек айну, құсу, стоматит, іштің ауыруы
- бөртпе, негізінен, эритематозды және папула-пустулезді, жеңілден орташаға дейін, әсіресе, күн сәулесінің әсер етуінен
- қышыну, терінің құрғауы
- қажу
Жиі
- кератит
- асқазан-ішектен қан кету
- АЛТ және АСТ деңгейлерінің жоғарылауы, билирубин деңгейінің жоғарылауы
- паронихия, тері сызаттары, бөрткендер, безеу бөртпесі, фолликулит
Жиі емес
- кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын асқазан-ішек жолының тесілуі
- гирсутизм, гиперпигментация, кірпік/қабақ өзгерістері, тырнақ сынғыштығы және босаңсуы

Сирек
- кейде өліммен аяқталатын өкпенің интерстициальді ауруы
- бауыр жеткіліксіздігі жағдайлары (оның ішінде өліммен аяқталатын)
- бүйрек жеткіліксіздігі (дегидратациямен және онсыз)
Өте сирек
- мөлдір қабықтың ойық жарасы және мөлдір қабық тесілуі, кірпіктің өсіп кетуін, шектен тыс өсуін және қаулап кетуін қоса, кірпіктердің аномалиялық өсуінің бірлі-жарым жағдайлары байқалды, увеит
- терінің буллезді/эксфолиативті зақымданулары, кейде өліммен аяқталатын Стивенс-Джонсон синдромы/уытты эпидермалық некролиз күмәнін қоса

Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары

Науқастарда жергілікті немесе метастазды ұсақ жасушалы емес өкпе рагы анықталған жағдайда, эрлотинибпен емдеуді бастамас бұрын EGFR мутациясын бекітілген көрсеткіштерге сәйкес анықтау қажет.
EGF рецепторының мутациялары валидтелген тесттер арқылы расталуы тиіс.
Ұсынылатын тәуліктік доза – 150 мг, тамақтан бір сағат бұрын немесе тамақтан кейін екі сағаттан кешіктірмей қабылдануы керек.
Дозаны түзету қажет болған жағдайда, оны кезең-кезеңімен 50 мг-ға төмендету ұсынылады.
CYP3A4 изоферментінің ингибиторларымен бір мезгілде қолданғанда дозаны төмендету қажет болуы мүмкін.
Протон помпасының ингибиторлары, H2-рецептор антагонистері немесе антацидтермен бір уақытта қолдану кезінде де осы ұсыныстар сақталуы тиіс.

Балаларда қолданылуы

Бекітілген көрсетілімдер бойынша эрлотиниб қауіпсіздігі мен тиімділігі 18 жасқа дейінгі пациенттерде зерттелмеді.

Бөлімді таңдау

L01EB02 Эрлотиниб (Erlotinib)