Эрлотиниб (Erlotinib)

Показания к применению

.- местно-распространённый или метастазирующий немелкоклеточный рак лёгкого с активной мутацией EGFR в качестве химиотерапии первой линии
- местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого после как минимум одного неэффективного курса химиотерапии

Клинические протоколы:

Противопоказания

- гиперчувствительность к эрлотинибу или любому из вспомогательных веществ
- тяжелая почечная/печёночная недостаточность
- детский и подростковый возраст до 18 лет
- беременность и период лактации

Меры предосторожности

Интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ)
Редкие случаи развития интерстициальных заболеваний лёгких, включая ИЗЛ с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших эрлотиниб при лечении немелкоклеточного рака лёгких, рака поджелудочной железы или других распространённых опухолей.
В предварительном регистрационном исследовании BR.21 при НМРЛ частота ИЗЛ составила 0,8% как в группе плацебо, так и в группе эрлотиниба. В мета-анализе рандомизированных контролируемых клинических исследований ингибитора тирозинкиназы EGFR частота ИЗЛ составила 0,9% при приёме эрлотиниба по сравнению с 0,4% у пациентов контрольной группы.
Общая частота ИЗЛ у пациентов, получавших EGFR-TKI, составила 1,2%, а относительный риск смерти — 1,96. Наиболее частые диагнозы у пациентов с подозрением на ИЗЛ включали: пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию лёгких и альвеолит.
Большинство случаев ИЗЛ связано с сопутствующей или ранее проведённой химиолучевой терапией, паренхиматозным заболеванием лёгких в анамнезе, метастатическим поражением лёгких или инфекцией.
При развитии новых или прогрессировании лёгочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) приём эрлотиниба следует временно прекратить до выяснения причины. При подтверждении ИЗЛ лечение эрлотинибом необходимо отменить и при необходимости начать соответствующее лечение.
Диарея, обезвоживание, электролитные нарушения и почечная недостаточность
При диарее средней или тяжёлой степени следует назначать лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба.
При тяжёлой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапию эрлотинибом отменяют и проводят регидратацию, особенно у пациентов с факторами риска (приём других препаратов, пожилой возраст и др.).
Редко сообщались случаи гипокалиемии и почечной недостаточности, иногда с летальным исходом, чаще обусловленные тяжёлой дегидратацией или сопутствующей химиотерапией. У пациентов с высоким риском обезвоживания рекомендуется контроль функции почек и уровня электролитов.
Электрокардиограмма и удлинение интервала QT
Данные о влиянии эрлотиниба на удлинение интервала QT ограничены. Перед началом терапии рекомендуется провести ЭКГ. Лечение пациентов с ранее существовавшим удлинением QT или одновременным приёмом препаратов, удлиняющих QT, должно проводиться с осторожностью.
Печёночная недостаточность и гепатит
Сообщались редкие случаи печёночной недостаточности, включая летальные исходы, особенно у пациентов с ранее существующими заболеваниями печени или приёме гепатотоксичных препаратов.
Рекомендуется периодический контроль функции печени, а при серьёзных изменениях — отмена эрлотиниба. Препарат не рекомендуется при тяжёлом поражении печени.
Перфорации желудочно-кишечного тракта
Пациенты, принимающие эрлотиниб, имеют повышенный риск перфорации ЖКТ, особенно при сопутствующей терапии антиангиогенными препаратами, глюкокортикостероидами, НПВП, таксанами или при наличии язвенной болезни/дивертикулеза.
При перфорации ЖКТ лечение эрлотинибом прекращают и не возобновляют.
Буллезные и эксфолиативные поражения кожи
Сообщались случаи буллёзных и эксфолиативных поражений кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, иногда с летальным исходом.
При тяжёлых реакциях лечение эрлотинибом следует приостановить или полностью прекратить.
Нарушения зрения
Редко сообщались случаи перфорации или язвы роговицы. Другие глазные реакции: аномальный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит, кератит.
При острых или прогрессирующих нарушениях зрения лечение эрлотинибом прекращают.
Особые указания
Эрлотиниб — слабый ингибитор глюкуронидации; пациентам с нарушением глюкуронидации (например, болезнь Жильбера) следует соблюдать осторожность.
Натрий: препарат содержит менее 1 ммоль натрия (менее 23 мг) на таблетку, считается свободным от натрия.

Лекарственные взаимодействия

Индукторы ферментов CYP3A4
Мощные индукторы активности CYP3A4 ускоряют метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме. В клиническом исследовании одновременный приём эрлотиниба и рифампицина (600 мг 1 раз в день внутрь в течение 7 дней), мощного индуктора CYP3A4, привёл к снижению средней AUC эрлотиниба после приёма 150 мг на 69% по сравнению с приёмом только эрлотиниба.
Совместный приём рифампицина с однократной дозой эрлотиниба 450 мг привёл к средней экспозиции (AUC) 57,5% от таковой после однократной дозы эрлотиниба 150 мг без рифампицина.
Рекомендация: следует избегать одновременного применения эрлотиниба с мощными индуктороми CYP3A4.
Курение индуцирует CYP1A1 и CYP1A2, снижая воздействие эрлотиниба на 50–60%. Курильщикам рекомендуется бросить курить.
Ингибиторы ферментов CYP3A4
Ингибиторы CYP3A4 и CYP1A2: кетоконазол (ингибитор CYP3A4) при приёме внутрь 200 мг дважды в день в течение 5 дней увеличивал экспозицию AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. Совместный приём эрлотиниба с ципрофлоксацином (ингибитор CYP3A4/CYP1A2) увеличивал AUC на 39% и Cmax на 17%.
Рекомендация: соблюдать осторожность и при необходимости снизить дозу эрлотиниба при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 или комбинированными ингибиторами CYP3A4/CYP1A2.
Эрлотиниб не является ингибитором CYP3A4. Исследования с мидазоламом показали, что метаболизм эритромицина или мидазолама существенно не изменялся. В сочетании с эрлотинибом пероральная доступность мидазолама снизилась на 24% за 14 дней; механизм неясен.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами
Статины: одновременное назначение эрлотиниба и статинов может увеличить риск развития миопатии, вплоть до рабдомиолиза.
Антикоагулянты, производные кумарина: одновременное применение с варфарином или другими антикоагулянтами на основе кумарина может повышать МНО и риск кровотечений, иногда с летальным исходом. Необходимо регулярное наблюдение за протромбиновым временем или МНО.
Препараты, изменяющие pH ЖКТ: могут снижать растворимость и биодоступность эрлотиниба.
Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол): биодоступность эрлотиниба снижается примерно вдвое. Одновременный приём следует избегать.
Антагонисты H2 (например, ранитидин): ранитидин 300 мг снижает AUC эрлотиниба на 33% и Cmax на 54%. При необходимости можно принимать эрлотиниб и антагонист H2 в разное время: эрлотиниб — за ≥2 часа до или через 10 часов после приёма ранитидина 150 мг дважды в день; снижение экспозиции составит всего 15–17%.
Антациды: следует избегать одновременного применения. При необходимости принимать антациды за ≥4 часов до или через 2 часа после приёма суточной дозы эрлотиниба.

Почечная недостаточность

Безопасность и эффективность эрлотиниба не изучались у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Эрлотиниб выводится путем метаболизма в печени и с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была аналогичной у пациентов с нарушением функции печени средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нарушением функции печени. При возникновении серьезных побочных реакций следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения приема эрлотиниба.
Безопасность и эффективность эрлотиниба не изучались у пациентов с циррозом печени или обширными метастазами в печень.

Беременность

Лечение беременных женщин следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эрлотиниб в грудное молоко. Не проводилось исследований для оценки воздействия эрлотиниба на выработку молока или его присутствие в грудном молоке. Поскольку вероятность нанесения вреда грудному ребенку неизвестна, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время приема эрлотиниба и в течение как минимум 2 недель после последней дозы.

Побочные реакции

Очень часто
- тяжелые инфекции с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и флегмону
- анорексия
- сухой кератоконъюнктивит, конъюнктивит
- кашель, одышка
- диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе
- сыпь, в основном эритематозная и папуло-пустулезная, от легкой до умеренной, особенно при воздействии солнечных лучей
- зуд, сухость кожи
- утомляемость
Часто
- кератит
- желудочно-кишечное кровотечение
- повышение уровней АЛТ и АСТ, повышение уровня билирубина
- паронихия, трещины кожи, прыщи, угревая сыпь, фолликулит
Нечасто
- перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом
- гирсутизм, гиперпигментация, изменения ресниц/бровей, ломкость и ослабление ногтей
Редко
- интерстициальные заболевания легких, иногда с летальным исходом
- случаи печеночной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом)
- почечная недостаточность (с дегидратацией и без нее)
Очень редко
- язвы роговицы и перфорация роговицы, наблюдались единичные случаи аномального роста ресниц, включая врастание, чрезмерный рост и утолщение ресниц, увеит
- буллезные и эксфолиативные поражения кожи, включая подозрение на синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, иногда с летальным исходом

Показания, cпособ применения, дозировки

У пациентов с местно-распространённым или метастазирующим немелкоклеточным раком лёгкого, перед началом терапии препаратом эрлотиниб определение мутации EGFR следует проводить в соответствии с утвержденными показаниями. Мутации рецептора EGF должны быть подтверждены с помощью валидированных тестов.
Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг, принимаемая не менее, чем за один час до или через два часа после приёма пищи. При необходимости коррекции дозы её следует снижать поэтапно по 50 мг.
Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP3A4 может потребовать снижения дозы. То же касается одновременного применения с ингибиторами протонной помпы, антагонистами H2 или антацидами.

Применение у детей

Безопасность и эффективность эрлотиниба по утвержденным показаниям у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались.

Выбрать раздел

L01EB02 Эрлотиниб (Erlotinib)