B01AA03 Варфарин (Warfarin)

Қолдану көрсеткіштері

- терең көктамыр тромбозын және өкпе артериясының тромбоэмболиясын емдеу және профилактикасы;
- кең ауқымды трансмуральды миокард инфарктісінен кейінгі тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасы;
- жүрекшелер жыбыры немесе жасанды жүрек қақпақшалары бар кейбір пациенттерде тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасы.

Клинические протоколы:

Қарсы көрсеткіштері

- әсер етуші заты варфаринге және/немесе препараттың кез келген қосымша компонентіне жоғары сезімталдық;
- жүктілік (1-ші және 3-ші триместр (соңғы 4 апта));
- 18 жасқа дейінгі балалар жасы.
Варфарин қан кету қаупі жоғары пациенттерге қарсы көрсетілген:
• қан кетуге бейімділік (Виллебранд ауруы, гемофилия, тромбоцитопения және тромбоциттер функциясының бұзылыстары);
• ауыр бауыр жеткіліксіздігі және бауыр циррозы;
• емделмеген немесе бақыланбайтын артериялық гипертензия;
• жақында болған бассүйекішілік қан құйылу.
Бассүйекішілік қан құйылуға бейім жағдайлар, мысалы:
ми артерияларының аневризмасы;
• неврологиялық немесе басқа ауруларға байланысты жиі құлауға бейімділік;
• орталық жүйке жүйесіне немесе көзге жасалған хирургиялық араласу;
• асқазан-ішек жолынан немесе несеп шығару жолдарынан қан кетуге бейім жағдайлар, мысалы, бұрын болған асқазан-ішек қан кетулері, дивертикулдар немесе қатерлі жаңа түзілімдер;
• инфекциялық эндокардит немесе перикард қуысында жалқықтың болуы;
• деменция, психоз, алкоголизм және антикоагулянттық емді қауіпсіз жүргізуге кедергі келтіретін режимді сақтамау жағдайлары;
• шайқурайды (Hypericum perforatum) бір уақытта қабылдау;
• пероральды антикоагулянттармен басқа ем (мысалы, К витаминіне тәуелді емес пероральды антикоагулянттарға ауысу немесе керісінше жағдайлардан басқа);
• геморрагиялық инсульт;
• тұқым қуалайтын галактоза көтере алмаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдар.

Қауіпсіздік шаралары

Жедел антикоагулянттық әсер қажет болғанда, алдымен гепаринмен емдеуді бастау керек. Бұдан кейін варфаринмен емдеуді бастаған кезде гепаринмен емдеуді кем дегенде 5–7 күн қатар жүргізеді, және МНО кем дегенде 2 күн бойы нысаналы мәнге жеткенше жалғастырады. Қарт жастағы пациенттер Қарт жастағы пациенттерді емдегенде ерекше сақтық қажет. Пациенттің дозалау режимін сақтауын және тағайындалған кестені орындау мүмкіндігін қамтамасыз ету керек. Қарт пациенттерде бауырдағы варфарин метаболизмі және ұю факторларының синтезі төмендейді. Бұл Варфарин препаратының айқын әсеріне оңай алып келуі мүмкін. Емдеуді сақтықпен бастау керек. Операция Тіс жұлу МНО 2–2,2 болғанда жүргізілуі мүмкін. Басқа хирургиялық процедураларда сақтық танытып, МНО мәнін жоспарланған операцияға сәйкес түзету қажет. Тамақтану Тамақтану дағдыларын күрт өзгертуге жол бермеу керек, өйткені тағамдағы К витаминінің мөлшері Варфарин препаратымен емдеуге әсер етуі мүмкін. Емге әсер етуі мүмкін жағдайларға вегетариандық диетаға көшу, айқын арықтау, депрессия, құсу, диарея, стеаторея немесе басқа себептерге байланысты мальабсорбция жатады. Қан кету Варфарин препаратымен ем кезінде, МНО ағымдағы мәніне қарамастан, қан кету пайда болса, жергілікті себептерді күдіктену керек. Асқазан-ішек жолынан қан кету жараға немесе ісікке байланысты болуы мүмкін, ал несеп шығару жолдарынан қан кету ісікке немесе инфекцияға байланысты болуы мүмкін.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Варфарин препаратын басқа дәрілік заттармен бірге қолданғанда өзара әрекеттесу қаупі жоғары. Сондықтан варфаринмен емдеу барысында басқа дәрілік заттармен емдеуді бастау немесе тоқтату кезінде Варфарин препаратының терапевтік жауабын күшейтілген мониторингілеу ұсынылады.
Варфариннің шығарылуы CYP2C9 ферментінің геніндегі мутациясы бар пациенттерде баяу жүреді, бұл фермент (S)-варфаринді метаболиздейді. Мұндай пациенттерге төменірек демеуші доза ғана қажет, ал жоғары бастапқы дозаны тағайындағанда оларда шамадан тыс қан кету қаупі бар. Сонымен қатар, қажетті әсерге қол жеткізу үшін дозаны түзеткеннен кейін көп уақыт қажет болады. Сол сияқты VKOR ферментінің генетикалық вариациялары бар пациенттерге Варфарин препаратына жоғары сезімталдыққа байланысты төменірек дозалар қажет болуы мүмкін.
CYP2C9 әлсіз метаболизаторлар санатына жатқызылған пациенттерге әдетте төменірек бастапқы және демеуші доза қажет.
Тромбоциттер агрегациясына әсер ететін дәрілік заттар (мысалы, ацетилсалицил қышқылы, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, тирофибан және НҚҚП-дың көпшілігі) фармакодинамикалық өзара әрекеттесу туындатуы және ауыр қан кетуге бейім етуі мүмкін. Пенициллиннің жоғары дозалары бастапқы гемостазға осындай әсер көрсетуі мүмкін. Басқа пероральды антикоагулянттарды, соның ішінде тікелей әсер ететін пероральды антикоагулянттарды варфаринмен бірге қолдануға болмайды, антикоагулянттық емді ауыстыру сияқты ерекше жағдайларды қоспағанда.
Анаболиялық стероидтар, азапропазон, эритромицин және кейбір цефалоспориндер витамин К-ға тәуелді ұю факторларының синтезін тікелей төмендетіп, варфариннің әсерін күшейтеді. Тағамға К витаминін көп қосу варфариннің әсерін төмендетеді. К витаминінің сіңірілуінің төмендеуі, мысалы, диарея варфариннің әсерін күшейтуі мүмкін. К витаминіне бай тағамды жеткіліксіз тұтынатын пациенттер К2 витаминіне тәуелді, ол ішек бактерияларымен синтезделеді. Көптеген антибиотиктер мұндай пациенттерде К2 витаминінің синтезін төмендетіп, варфариннің әсерін күшейтуі мүмкін. Бауыр жеткіліксіздігімен қатар жүретін алкогольді шамадан тыс қолдану варфариннің әсерін күшейтуі мүмкін. Тониктегі хинин де варфарин әсерін күшейтуі ықтимал.
Протеаза тежегіштері (мысалы, ритонавир, лопинавир) варфариннің плазмадағы концентрациясын өзгертуі мүмкін.
Бірге емдеуді бастағанда МНО-ны жиі бақылау ұсынылады. СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин) және СИОЗС (флуоксетин, сертралин) тобының антидепрессанттары варфаринмен қатар қолданғанда қан кету қаупін арттыруы мүмкін.
Варфаринмен емдеу кезінде қысқа мерзімді ауыруды басу қажет болса, ұсынылатын препараттар – парацетамол немесе опиоидтар.
Варфарин сульфонилмочевина типіндегі пероральды қант түсіретін дәрілердің әсерін күшейтуі мүмкін.
Әсерінің күшеюі:
• барлық НҚҚП және антикоагулянттар;
• анальгетиктер: декстропропоксифен, парацетамол (әсері 1–2 апта үздіксіз емдеуден кейін байқалады), трамадол;
• антиаритмиялық дәрілер: амиодарон, пропафенон, хинидин;
• антибиотиктер: амоксициллин, азитромицин, цефалексин, цефамандол, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, кларитромицин, доксициклин, эритромицин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, изониазид, клиндамицин, латамоксеф, локсалин, метронидазол, моксифлоксацин, налидикс қышқылы, норфлоксацин, офлоксацин, рокситромицин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, тетрациклин;
• зеңге қарсы азолды препараттар (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол – пероральды гельді қоса);
• подаграға қарсы дәрілер: аллопуринол, сульфинпиразон;
• ісікке қарсы және иммуномодуляторлар: капецитабин, циклофосфамид, этопозид, фторурацил, флутамид, ифосфамид, лефлуномид, месна, метотрексат, сулофенур, тамоксифен, тегафур, EGFR тежегіштері (мысалы, гефитиниб), трастузумаб;
• жүрек-қантамырлық препараттар: дигоксин, метолазон, пропранолол;
• асқазан-ішек жолына әсер ететін дәрілер: циметидин, протондық помпа тежегіштері (омепразол және т.б.); клиникалық маңыздылығы нақты емес;
• липид реттегіштер: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, флувастатин, гемфиброзил, ловастатин, симвастатин;
• витаминдер: А витамині, Е витамині.
Басқа: карбоксиуридин, хлоралгидрат, кодеин, дисульфирам, этакрин қышқылы, флувоксамин, тұмауға қарсы вакцина, интерферон альфа және бета, фенитоин, прогуанил, хинин, стероидты гормондар (анаболиялық және андрогендік), қалқанша без гормондары, троглитазон, вальпро қышқылы, зафирлукаст.
Носкапин, сондай-ақ хондроитинсульфатпен немесе онсыз глюкозамин қабылдаған пациенттерде МНО жоғарылауы туралы мәліметтер бар.
Пероральды К витаминінің антагонистерін қабылдайтын және глюкозаминмен емді бастаған немесе тоқтатқан пациенттерді мұқият бақылау қажет.
Әсерінің төмендеуі:
• антибиотиктер: клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин, рифампицин;
• құрысуға қарсы дәрілер: карбамазепин, фенобарбитал, примидон;
• ісікке қарсы және иммуномодуляторлар: азатиоприн, циклоспорин, меркаптопурин, митотан;
• анксиолитиктер, седативтер, ұйықтататын және антипсихотикалық дәрілер: барбитураттар, хлордиазепоксид;
• диуретиктер: хлорталидон, спиронолактон;
• витаминдер: С витамині.
Басқа: аминоглутетимид, холестирамин, дизопирамид, гризеофульвин, месалазин, невирапин, тразодон, апрепитант, фосапрепитант, бозентан.
Өсімдік текті өнімдермен өзара әрекеттесу Табиғи препараттар варфариннің әсерін күшейтуі мүмкін, мысалы: гинкго (Ginkgo biloba), сарымсақ (Allium sativum), қытай балдыркөгі (Angelica sinensis, құрамында кумариндер бар), папайя (Carica papaya) немесе қытай шайқурайы (Salvia miltiorrhiza, варфариннің шығарылуын төмендетеді) және әсерін әлсіретуі мүмкін, мысалы: женьшень (Panax spp.). Шайқурай (Hypericum perforatum) бар өсімдік препараттарын бір мезгілде қабылдау варфариннің әсерін төмендетуі мүмкін. Бұл шайқурайдың дәрілік заттарды метаболиздейтін ферменттерді индукциялауымен байланысты. Сондықтан шайқурайды қамтитын өсімдік препараттарын варфаринмен бірге қолдануға болмайды. Шайқурайды тоқтатқаннан кейін индукцияланған әсер 2 аптадан астам сақталуы мүмкін. Егер пациент шайқурайды қабылдап жүрсе, МНО-ны тексеріп, шайқурайды тоқтату керек. МНО шайқурайды тоқтатқаннан кейін жоғарылауы мүмкін болғандықтан, оны мұқият бақылау қажет. Варфарин дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге қатар жүретін ауруларға байланысты Варфарин препаратының төмен немесе жоғары дозасы қажет болуы мүмкін.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерге Варфарин препаратының дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Бауыр функциясының бұзылуы ұю факторлары синтезін тежеу және варфарин метаболизмін төмендету арқылы варфариннің әсерін күшейтуі мүмкін.

Жүктілік

Варфарин плацента арқылы өтеді. Варфарин жүктіліктің алғашқы триместрінде қарсы көрсетілген, себебі ерте жүктілік кезінде қолданғанда тератогендік әсерлер (фетальды варфарин синдромы және ОЖЖ даму ақаулары) тіркелген. Фетальды варфарин синдромы мұрын гипоплазиясы, эпифизеолиз, аяқ-қол гипоплазиясы, көз нерві атрофиясы, микроцефалия, ақыл-ой және бойдың өсуінің тежелуімен, сондай-ақ толық немесе жартылай соқырлыққа алып келуі мүмкін катарактамен сипатталады. Варфарин жүктіліктің соңғы төрт аптасында да қарсы көрсетілген, өйткені кумарин туындылары ана мен ұрықта қан кету және ұрық өлімі қаупін арттырады, әсіресе босану кезінде. Мүмкіндігінше жүктілік кезінде варфаринді қолданудан аулақ болу керек. Ерекше жағдайларда мамандардың бақылауымен емдеу мүмкіндігі қарастырылуы мүмкін.

Емізу

Варфарин емшек сүтіне бөлінбейді. Варфаринмен емдеу кезінде бала емізуді жалғастыруға болады.

Жағымсыз әсерлері

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылыстар қан кетулер (әртүрлі ағзалардан) – өте жиі
варфаринге сезімталдықтың ұзақ емнен кейін жоғарылауы – жиі
Иммундық жүйе тарапынан бұзылыстар гиперсезімталдық – өте сирек
Қантамыр жүйесі тарапынан бұзылыстар кумариндік некроз, башпайлардың ауырумен жүретін түсінің өзгеруі («көк башпай» синдромы) – жиі емес
васкулит – өте сирек
қан кету – өте жиі
Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және ортаңғы көкірекше тарапынан бұзылыстар трахея кальцификациясы – өте сирек
Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылыстар құсу, жүрек айнуы, диарея – өте жиі
мелена – сирек
Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылыстар сарғаю – сирек
бауыр ферменттерінің белсенділігінің қайтымды жоғарылауы, холестатикалық гепатит – өте сирек
Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылыстар антикоагулянттармен байланысты нефропатия – жиілігі белгісіз
Тері және теріасты тіндері тарапынан бұзылыстар некроз – жиі емес
алопеция, есекжем, қышыну – сирек
қайтымды алопеция, бөртпе – өте сирек
кальцифилаксия – жиілігі белгісіз
Жыныс жүйесі және сүт бездері тарапынан бұзылыстар приапизм – өте сирек
Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар аллергиялық реакциялар (әдетте тері бөртпесі түрінде) – өте сирек
Зертханалық көрсеткіштер майлы эмболия – өте сирек.

Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары

Бастапқы доза:
1 және 2-күндері: Варфарин 2,5 мг препаратынан 3 (2–4) таблетка, пациенттің салмағына, жасына, жалпы денсаулық жағдайына және т.б. байланысты.
3-күн: 3-күндегі бастапқы дозаның ұю белсенділігіне (халықаралық қалыптасқан қатынас, МНО) әсеріне байланысты бастапқы демеуші доза.
Жылдам әсер қажет емес пациенттерде, мысалы, қатар гепарин немесе төмен молекулалы гепаринмен ем жүргізілмеген жағдайда, есептелген демеуші дозадан бастауға және МНО мәнін тек 3–4-күндері тексеруге болады. Бұл про- және антикоагулянттық факторлар арасындағы теңгерімсіздікке байланысты жазылу сатысында дамуы мүмкін гиперкоагуляциядан сақтануға көмектеседі.
Демеуші доза:
Демеуші доза әдетте тәулігіне 1–4 таблетка (2,5–10 мг), бірақ жеке айырмашылықтар елеулі болуы мүмкін (кейбір пациенттерде доза жарты таблеткадан аздан 10 таблеткаға дейін болуы мүмкін).
Жалпы тәуліктік дозаны күн сайын бір рет, әрқашан бір уақытта қабылдау керек.
Дозалаушы қорапшаларды қолдану пайдалы болуы мүмкін. Тромбоз профилактикасының тиімділігі әдетте емнің 5-күнінен бастап, МНО ұсынылған терапевтік деңгейде болған жағдайда ғана жетеді.
Антикоагулянттық белсенділікті бақылау Варфарин препаратына сезімталдық адамдар арасында және бір пациенттің өзінде де әртүрлі болуы мүмкін. Сондықтан емнің қарқындылығын тұрақты түрде бақылау қажет. Бұл қанды зерттеу арқылы протромбин кешенінің (ПК) мөлшерін өлшеумен жүзеге асады, ал бұл мән халықаралық қалыптасқан қатынас (МНО) түрінде, қалыпты мәні 1,0 болатындай етіп көрсетіледі.
Варфаринге сезімталдық жас ұлғаюымен және дене салмағы төмендеуімен артады. Жүрек жеткіліксіздігінің айқын болуы, бауыр функциясының төмендеуі немесе қатар қолданылатын дәрілік заттар сияқты жүре пайда болған себептерге байланысты кейбір пациенттерде сезімталдық жоғары болуы мүмкін.
МНО мәндері алғашқы аптада күнара, кейін пациент демеуші дозаны алғанша аптасына бір-екі рет тексеріледі. Тұрақты деңгейге қол жеткізілгеннен кейін зерттеулер арасындағы аралықты 4–6 аптаға, кейде одан да ұзаққа дейін ұлғайтуға болады. Терапевтік МНО мәндері Веноздық тромбоз, өкпе эмболиясы, жүрекшелер жыбыры, ацетилсалицил қышқылымен біріктірілген миокард инфарктісінен кейінгі екіншілік профилактика, сондай-ақ кейінгі үлгідегі механикалық аорталық жасанды қақпақшалары бар пациенттерде ұсынылатын нысаналы МНО мәні 2,5 (±0,5).
Механикалық митральды жасанды қақпақшасы немесе қос жасанды қақпақшасы бар, сондай-ақ стандартты ем қарқындылығы нәтижесіз болған пациенттерде және миокард инфарктісінен кейін ем қарқындылығын арттыру қажет болуы мүмкін, нысаналы МНО мәні 3,0 (±0,5).
Жоғарыда көрсетілген терапевтік диапазондар жалпы ұсыныстар болып табылатынын және емделетін патологияға, салыстырмалы қарсы көрсеткіштердің дәрежесіне, жергілікті емдеу ұсынымдарына және пациенттің ынтымақтастығына қарай өзгертілуі тиіс екенін ескеру қажет.
Гепаринмен біріктіру
Жедел жағдайларда жылдам антикоагулянттық әсерге қол жеткізу үшін Варфарин препаратын гепаринмен немесе төмен молекулалы гепаринмен біріктіріп қолдану ұсынылады. Гепаринді немесе төмен молекулалы гепаринді тоқтатпас бұрын МНО кем дегенде 2 күн бойы терапевтік деңгейде болуы тиіс.

Балаларда қолданылуы

Бақыланатын клиникалық зерттеулердің деректері өте шектеулі. Бауыр функциясы қалыпты балалар үшін бастапқы доза тәулігіне 0,1–0,2 мг/кг құрайды, кейін МНО мәндеріне сәйкес түзетіледі. Демеуші доза жасқа байланысты және 1 жасқа дейінгі балалардан 11–18 жасқа дейінгі балаларға қарай жас ұлғайған сайын төмендейді. Витамин К тапшылығы бір мезгілде болуы мүмкін болғандықтан, жаңа туған нәрестелерге Варфарин препаратымен емдеу ұсынылмайды. Кішкентай балалар үшін нақты терапевтік МНО диапазоны жоқ. Тәжірибеде ересектер үшін қолданылатын нысаналы МНО 2,5 (±0,5) мәндері пайдаланылған. Балаларды, әсіресе кішкентай балаларды емдеу арнайы білімді талап етеді.