B01AA03 Варфарин (Warfarin)

Показания к применению

- лечение и профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;
- профилактика тромбоэмболических осложнений после обширного трансмурального инфаркта миокарда;
- профилактика тромбоэмболических осложнений у некоторых па-циентов с мерцательной аритмией или с искусственными клапанами сердца.

Клинические протоколы:

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу варфарин и/или к любому вспомогательному компоненту препарата;
- беременность (1-й и 3-й триместр (последние 4 недели);
- детский возраст до 18-ти лет.
Варфарин противопоказан пациентам с повышенным риском кровотечений:
• склонность к кровотечениям (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения и нарушения функции тромбоцитов);
• тяжелая печеночная недостаточность и цирроз печени;
• нелеченая или неконтролируемая гипертония;
•недавнее внутричерепное кровотечение. Состояния, предрасполагающие к внутричерепному кровотечению, например: аневризма мозговых артерий;
• склонность к частым падениям из-за неврологических или других заболеваний;
• хирургическое вмешательство на центральной нервной системе или глазу;
•состояния, предрасполагающие к желудочно-кишечному кровотечению или кровотечению в мочевыводящих путях, например. предыдущие желудочно-кишечные кровотечения, дивертикулы или злокачественные новообразования;
• инфекционный эндокардит или выпот в перикарде;
• деменция, психозы, алкоголизм и другие ситуации, когда соблюдение режима лечения не является удовлетворительным и лечение антикоагулянтами не может быть проведено безопасно;
• одновременный прием зверобоя (Hypericum perforatum);
•другое лечение пероральными антикоагулянтами, за исключением случаев изменения антикоагулянтной терапии, например, перехода на лечение пероральными антикоагулянтами, не содержащими витамина К, или с него;
• геморрагический инсульт;
• лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Меры предосторожности

Лечение гепарином следует начинать в первую очередь, если требуется быстрый антикоагулянтный эффект. После этого лечение гепарином продолжают одновременно с началом лечения варфарином в течение как минимум 5–7 дней, пока МНО не достигнет целевого значения в течение как минимум 2 дней.
Пациенты пожилого возраста
Особую осторожность необходимо соблюдать при лечении пациентов пожилого возраста. Необходимо обеспечить соблюдение пациентом режима дозирования и его способность следовать предписанному графику дозирования. У пациентов пожилого возраста снижается метаболизм варфарина в печени, а также синтез факторов свертывания крови. Это легко может привести к выраженному эффекту препарата Варфарин. Лечение следует начинать с осторожностью.
Операция
Удаление зуба может быть выполнено при МНО 2-2,2. При других хирургических процедурах следует соблюдать осторожность и корректировать значение МНО в соответствии с процедурой.
Питание
Следует избегать резких изменений в привычках питания, поскольку количество витамина К в пище может повлиять на лечение препаратом Варфарин. Состояния, которые могут повлиять на лечение, включают переход на вегетарианскую диету, крайнее истощение, депрессию, рвоту, диарею, стеаторею или нарушение всасывания по другим причинам.
Кровотечение
Если во время лечения препаратом Варфарин возникает кровотечение, независимо от текущего значения МНО, следует заподозрить местные причины. Кровотечение из желудочно-кишечного тракта может быть вызвано язвой или опухолью, а кровотечение из мочевыводящих путей может быть вызвано опухолью или инфекцией.

Лекарственные взаимодействия

Существует высокий риск взаимодействия при применении препарата Варфарин с другими препаратами. Поэтому рекомендуется усиленный мониторинг терапевтического ответа на препарат Варфарин, когда лечение другими лекарственными средствами начинается или прекращается во время лечения варфарином.
Выведение препарата Варфарин происходит медленнее у пациентов с определенными мутациями в гене фермента CYP2C9, который метаболизирует (S) варфарин. Этим пациентам требуется лишь небольшая поддерживающая доза, и они подвергаются риску чрезмерного кровотечения при назначении высокой начальной дозы. Кроме того, после корректировки дозы для достижения необходимого эффекта потребуется больше времени. Аналогично, пациентам с генетическими вариациями фермента VKOR могут потребоваться более низкие дозы из-за повышенной чувствительности к препарату Варфарин.
Пациентам, отнесенным к категории слабых метаболизаторов CYP2C9, обычно требуется более низкая начальная и поддерживающая доза.
Лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол тирофибан и большинство нестероидных противовоспалительных препаратов), могут вызывать фармакодинамическое взаимодействие и предрасполагать пациента к серьезным кровотечениям. Пенициллин в больших дозах может оказывать такое же влияние на первичный гемостаз. Другие пероральные антикоагулянты, такие как пероральные антикоагулянты прямого действия, не следует применять одновременно с варфарином, за исключением особых обстоятельств, например, при смене лечения антикоагулянтами.
Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины непосредственно снижают витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови и потенцируют действие варфарина. Большая добавка витамина К в пищу снижает эффект варфарина. Снижение всасывания витамина К, например, диарея может усилить эффект варфарина. Пациенты с недостаточным потреблением продуктов, содержащих витамин К, зависят от витамина К2, который вырабатывается кишечными бактериями. Многие антибиотики могут снижать синтез витамина К2 у этих пациентов, что приводит к усилению эффекта варфарина. Тяжелое употребление алкоголя с одновременной печеночной недостаточностью может усилить эффект варфарина. Хинин, содержащийся в тонике, также может усиливать действие варфарина.
Ингибиторы протеазы (например, ритонавир, лопинавир) могут изменять концентрации варфарина в плазме. В начале совместного лечения рекомендуется частый мониторинг МНО.
Препараты СИОЗСН (например, венлафаксин, дулоксетин) и антидепрессанты СИОЗС (например, флуоксетин, сертралин) могут увеличивать риск кровотечения при одновременном применении с варфарином.
Если пациенту необходимо временное обезболивание во время лечения варфарином, рекомендуемыми препаратами являются парацетамол или опиоиды.
Варфарин может потенцировать эффект пероральных противодиабетических средств типа сульфонилмочевины.

Усиленный эффект:
• все нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и антикоагулянты;
• анальгетики: декстропропоксифен, парацетамол (эффект заметен через 1–2 недели непрерывного лечения), трамадол;
• антиаритмические средства: амиодарон, пропафенон, хинидин;
• антибиотики: амоксициллин, азитромицин, цефалексин, цефаман-дол, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, хлорамфени-кол, ципрофлоксацин, кларитромицин, доксициклин, эритромицин, га-тифлоксацин, грепафлоксацин, изониазид, клиндамицин, латамоксеф, локсацин, метронидазол, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин , рокситромицин, сульфафуразол, сульфаме-тизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, тетрациклин;
• противогрибковые средства: азоловые противогрибковые средства (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол и миконазол (также гель для перорального применения));
• лекарства от подагры: аллопуринол, сульфинпиразон;
• противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты: кабеци-табин, циклофосфамид, этопозид, фторурацил, флутамид, ифосфамид, лефлуномид, месна, метотрексат, сулофенур, тамоксифен, тегафур, ин-гибиторы EGFR (например, гефитиниб), трастузумаб;
• сердечно-сосудистые препараты: дигоксин, метолазон, пропрано-лол;
• лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт: циметидин, ингибиторы протонной помпы (например, омепразол). Кли-ническая значимость взаимодействия с ингибиторами протонной помпы не ясна;
• липидорегулирующие препараты: безафибрат, клофибрат, фено-фибрат, флувастатин, гемфиброзил, ловастатин, симвастатин;
• витамины: витамин А, витамин Е.
Прочие: карбоксиуридин, хлоралгидрат, кодеин, дисульфирам, этакриновая кислота, флувоксамин, вакцина против гриппа, интерферон альфа и бета, фенитоин, прогуанил, хинин, стероидные гормоны (анаболические и андрогенные), гормоны щитовидной железы, троглитазон, вальпроевая кислота, зафирлукаст.
Имеются сообщения о том, что носкапин, а также глюкозамин с хондроитинсульфатом или без него могут повышать МНО у пациентов, получающих варфарин.
Сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимавших глюкозамин и пероральные антагонисты витамина К. Поэтому пациентов, получающих пероральные антагонисты витамина К, следует тщательно наблюдать в момент начала или прекращения лечения глюкозамином.

Снижение эффективности:
• антибиотики: клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин, рифампицин;
• противоэпилептические средства: карбамазепин, фенобарбитал, примидон;
• противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты: азатио-прин, циклоспорин, меркаптопурин, митотан;
• анксиолитические седативные, снотворные и антипсихотические средства: барбитураты, хлордиазепоксид;
• диуретики: хлорталидон, спиронолактон;
• витамины: витамин С.
Прочие: аминоглутетимид, холестирамин, дизопирамид, гризеофульвин, месалазин, невирапин, тразодон, апрепитант, фосапрепитант, бозентан.

Взаимодействие с растительными продуктами
Натуральные лекарства могут усиливать эффект варфарина, например. гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), можжевельник китайский (Angelica sinensis, содержит кумарины), папайя (Carica papaya) или китайский шалфей (Salvia miltiorrhiza, снижает выведение варфарина) или ослабляет его эффект, например. женьшень (Panax spp.). Одновременный прием растительного средства зверобоя (Hypericum perforatum) может снизить эффект варфарина. Это связано с индукцией зверобоем ферментов, метаболизирующих лекарства. Поэтому растительные лекарственные средства, содержащие зверобой, не следует сочетать с варфарином. Вызванный эффект может сохраняться более 2 недель после прекращения лечения зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, следует проверить МНО и прекратить прием зверобоя. Необходимо тщательно контролировать МНО, так как оно может увеличиться при прекращении приема зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек в зависимости от сопутствующих заболеваний может потребоваться более низкая или более высокая доза препарата Варфарин.

Печеночная недостаточность

Пациентам с нарушением функции печени может потребоваться снижение дозы препарата Варфарин. Нарушение функции печени может усиливать эффект варфарина за счет ингибирования синтеза факторов свертывания крови и снижения метаболизма варфарина.

Беременность

Варфарин проникает через плаценту. Варфарин противопоказан в первом триместре беременности, поскольку при его применении на ранних сроках беременности были зарегистрированы тератогенные эффекты (фетальный варфариновый синдром и пороки развития центральной нервной системы). Синдром фетального варфарина характеризуется гипоплазией носа, эпизеолизом, гипоплазией конечностей, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, задержкой умственного развития и роста, а также катарактой, которая может привести к полной или частичной слепоте. Варфарин также противопоказан в течение последних четырех недель беременности, поскольку производные кумарина связаны с повышенным риском кровотечения у матери и плода, а также летального исхода у плода, особенно во время родов. По возможности следует избегать приема варфарина во время беременности. В особых случаях может рассматриваться возможность лечения под наблюдением специалистов.

Кормление грудью

Варфарин не выделяется с грудным молоком. Грудное вскармливание можно продолжать во время лечения варфарином.

Побочные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы кровотечения (из различных органов) очень часто
повышенная чувствительность к варфарину после продолжительного лечения часто
Нарушения со стороны иммунной системы гиперчувствительность очень редко
Нарушения со стороны сосудов кумариновый некроз, болезненное изменение цвета пальцев ног (синдром «синего пальца») нечасто
васкулит очень редко
кровотечение очень часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения кальцификация трахеи очень редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта рвота, тошнота, диарея очень часто
мелена редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей желтуха редко
обратимое повышение активности печеночных ферментов, холестатический гепатит очень редко
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей нефропатия, связанная с приемом антикоагулянтов частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей некроз нечасто
алопеция, крапивница, зуд редко
обратимая алопеция, сыпь очень редко
кальцифилаксия частота неизвестна
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез приапизм очень редко
Общие нарушения и реакции в месте введения аллергические реакции (обычно проявляются кожной сыпью) очень редко
Лабораторные показатели и исследования жировая эмболия очень редко

Показания, cпособ применения, дозировки

Начальная доза:
1 и 2 дни: 3 (2-4) таблетки препарата Варфарин 2,5 мг, в зависимости от веса пациента, возраста, общего состояния здоровья и т. д.
3 день: начальная поддерживающая доза в зависимости от влияния начальной дозы на коагуляционную активность (международное нормализованное отношение, значение МНО) на 3-й день.
Для пациентов, которым не нужен быстрый эффект от лечения, напр. если сопутствующее лечение гепарином или низкомолекулярным гепарином не проводится, можно начать с расчетной поддерживающей дозы и проверять значение МНО только на 3-4 день. Это помогает избежать возможной гиперкоагуляции, которая может возникнуть на этапе заживления из-за дисбаланса между про- и антикоагулянтными факторами.
Поддерживающая доза:
Поддерживающая доза обычно составляет 1–4 таблетки (2,5–10 мг) в день, но могут быть большие индивидуальные различия (доза может варьироваться от менее ½ таблетки до 10 таблеток у некоторых пациентов).
Общую суточную дозу следует принимать за один прием в одно и то же время каждый день. Дозирующие коробки могут быть полезны. Эффективная профилактика тромбозов обычно достигается только через 5 дней лечения при условии, что значение МНО находится на рекомендуемом терапевтическом уровне.
Контроль антикоагулянтной активности
Чувствительность к препарату Варфарин варьируется от человека к человеку и даже у одного и того же пациента. Поэтому интенсивность лечения необходимо регулярно проверять. Это делается путем измерения содержания протромбинового комплекса (ПК) в образцах крови, и это значение выражается как международное нормализованное отношение (МНО) с нормальным значением 1,0. Чувствительность к препарату Варфарин увеличивается с возрастом и снижением массы тела. У некоторых пациентов может наблюдаться повышенная чувствительность вследствие приобретенных причин, таких как выраженная сердечная недостаточность или снижение функции печени или сопутствующее лечение другими лекарственными средствами.
Значения МНО проверяются через день в течение первой недели, затем один-два раза в неделю, пока пациент не будет получать поддерживающую дозу. После достижения стабильного уровня интервалы между исследованиями часто можно увеличить до каждых 4–6 недель, а иногда и дольше.
Терапевтическое значение МНО
У пациентов с венозным тромбозом, легочной эмболией, мерцательной аритмией, вторичной профилактикой после инфаркта миокарда в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, а также у пациентов с искусственным механическим аортальным клапаном более поздней модели рекомендуемое целевое значение МНО составляет 2,5 (±0,5).
Пациентам с искусственным механическим митральным клапаном или двойным искусственным клапаном, пациентам, у которых нормальная интенсивность лечения оказалась неэффективной, а также после инфаркта миокарда, можно рекомендовать более высокую интенсивность лечения, соответствующую целевому значению МНО 3,0 (± 0,5).
Следует отметить, что приведенные выше терапевтические диапазоны являются лишь общими и должны быть изменены в зависимости от состояния, подлежащего лечению, степени относительных противопоказаний, местных рекомендаций по лечению и способности пациента к сотрудничеству.
Сочетание с гепарином
Для достижения быстрого антикоагулянтного эффекта рекомендуется в острых случаях комбинировать препарат Варфарин и гепарин или низкомолекулярный гепарин. МНО должно находиться на терапевтическом уровне в течение как минимум 2 дней перед отменой гепарина, не фракционированного или низкомолекулярного гепарина.

Применение у детей

Данные контролируемых клинических исследований очень ограничены. Начальная доза составляет 0,1–0,2 мг/кг в сутки для детей с нормальной функцией печени, затем ее корректируют в зависимости от значений МНО. Поддерживающая доза зависит от возраста и снижается с увеличением возраста от < 1 года до 11–18 лет.
Лечение препаратом Варфарин не рекомендуется новорожденным из-за риска одновременного дефицита витамина К. Точного терапевтического диапазона МНО для детей младшего возраста не существует. На практике использовались терапевтические значения для взрослых с целевым МНО 2,5 (±0,5).
Лечение детей, особенно детей раннего возраста, требует специальных знаний.