J04AK08 Претоманид (Pretomanid)

Қолдану көрсеткіштері

Претоманид дәріге төзімділігі кең ауқымды (ДТК) болатын әлде дәрілердің жақпаушылығымен немесе әртүрлі дәрілік заттармен емге сезімталдығының болмауымен (КДТ) қатар жүретін өкпе туберкулезі бар ересектерді емдеуге арналған бедаквилинмен және линезолидпен біріктіріп емдеу сызбасының бір бөлігі ретінде көрсетілген.

Клинические протоколы:

Қарсы көрсеткіштері

әсер етуші затқа, басқа нитроимидазолдарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық:
тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы.

Қауіпсіздік шаралары

Ұсынылған дозалау режимі аясында, бедаквилин мен линезолидтен өзге, басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолдану кезінде претоманид қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады, ал, осылайша, претоманидті кез келген басқа емдеу режимінің құрамында қолдануға болмайды.
Претоманид, бедаквилин және линезолид таблеткаларымен біріктірілген емдеу сызбасын қолдану кезінде гепатоуыттылық туындауы мүмкін. Бауыр функциясын зерттеудің зертханалық көрсеткіштерін мониторингілеу керек. Претоманид таблеткаларын қабылдағанда, әсіресе, бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде спиртті ішімдіктер мен гепатоуытты препараттарды, оның ішінде өсімдік қоспаларын және бедаквилин мен линезолидтен басқа дәрілік заттарды қабылдамау керек. Емдеудің басында, емдеудің алғашқы айының ішінде аптасына бір рет, екінші айының ішінде әр екінші аптада, ал артынан, қажеттілігіне қарай, емдеу кезінде ай сайын симптомдар мен белгілерге бағалау (қатты шаршау, анорексия, жүрек айну, сарғаю, несептің қараюы, бауырдың ауырсынуы және гепатомегалия сияқты) және зертханалық зерттеулер (АЛТ, АСТ көрсеткіштері, сілтілі фосфатаза және билирубин) жүргізу керек. Егер бауыр тарапынан жаңа симптомдар немесе бұрыннан бар симптомдардың нашарлауы байқалса, вирустық гепатиттерге тест өткізіп, басқа гепатоуытты препараттар қабылдауды тоқтату керек. Бүкіл емдеу сызбасын қабылдауды тоқтату керек, егер:
- Жалпы билирубиннің, қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда, 2 еседен көп асып кететін артуымен қатар жүретін аминотрансфераза жоғарылауы байқалса.
- Аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы 8 еселік қалыптың жоғарғы шегінен асып кетсе.
- Аминотрансфераза деңгейлері қалыптың жоғарғы шегінен 5 еседен көп асып кетсе және 2 аптадан артық сақталса.
Емдеуді зертханалық көрсеткіштер мәндерінің және бауыр тарапынан клиникалық симптомдардың қалыпқа түсуінен кейін қайта бастауға болады.
Линезолидтің жағымсыз реакцияларымен байланысты емдеуді өзгерту/тоқтату
Емдеу курсы кезінде линезолид қабылдауды оның уытты әсерін азайту үшін өзгерту немесе тоқтату қажет болуы мүмкін. Төменде берілген нұсқауларда Nix-TB зерттеуінде пайдаланылған емшаралар көрсетіледі.
Миелосупрессия:
Претоманид, бедаквилин және линезолид таблеткаларымен біріктірілген емдеу сызбасының аясында линезолид қабылдап жүрген пациенттерде емдеудің басында, екі апта өткен соң, ал артынан ай сайын қанның жалпы талдауын жасау керек. Гематологиялық параметрлер зерттеуден зерттеуге дейін өзгеріп кетеді, сондықтан оларды пациенттің медициналық жай-күйін жан-жақты бағалау тұрғысынан бағалау керек. Миелосупрессия нашарлауының ықтималды себебі линезолидтен болса, төмендегі нұсқауды қарастыруға болады.
Линезолид дозасын азайту немесе оны тоқтата тұру мүмкіндігін келесі жағдайларда қарастыру керек:
- анемия - егер гемоглобин деңгейі 80 г/л төмен немесе емдеудің басындағы көрсеткіштен 25%-дан астам төмен азайып кетсе.
- лейкопения - егер нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) 0,75 × 109/л мәнінен төмен немесе бастапқы деңгейінен едәуір төмен азайып кетсе. НАС тәуліктік және басқа өзгергіштік иеленуі мүмкін болса, әрі қарай шешімдер қабылдамас бұрын қан талдауын қайта жасау керек.
- тромбоцитопения - егер тромбоциттер деңгейі 50 × 109/л мәнінен төмен немесе бастапқы деңгейінен едәуір төмен азайып кетсе. Әрі қарай шешімдер қабылдамас бұрын қан талдауын қайта жасау керек.
Миелосупрессия төмендеуінде линезолид қабылдауды бастапқы дозада немесе бастапқы дозаның жартысында қайта бастау мүмкіндігін қарастыру керек.
Шеткері және көру нейропатиясы:
Претоманид, бедаквилин және линезолид таблеткаларымен біріктірілген емдеу сызбасы тұсында шеткері нейропатия және көру нейропатиясы тіркелген. Нейропатия линезолидті ұзақ уақыт қолдану кезіндегі белгілі жағымсыз реакция болып табылады. Линезолидпен байланысты нейропатия, әдетте, қайтымды немесе тиісті мониторинг өткізгенде және емдеуді үзгенде, линезолид дозасын азайтқанда немесе қабылдауды тоқтатқанда симптомдар жақсаруы байқалады. Шеткері нейропатия симптомдарының азаюында линезолид қабылдауды бастапқы дозаның жартысында қайта бастау мүмкіндігін қарастыру керек. Nix-TB зерттеуінде шеткері нейропатиямен байланысты линезолидті үзу/төмендету/тоқтату жиілігі шамамен емнің 2 айынан бастап бүкіл емнің аяқталуы бойына екпінмен артты.
Претоманид, бедаквилин және линезолид таблеткаларымен біріктірілген емдеу сызбасын қабылдап жүрген пациенттердің бәрінде көру функцияларына мониторинг жүргізу талап етіледі; егер пациентте көрудің бұзылу симптомдары көрініс берсе, линезолид қабылдау тоқтатылады және кідіріссіз офтальмологиялық бағалау жүргізіледі.
QT аралығының ұзаруы:
Претоманид, бедаквилин және линезолид таблеткаларымен біріктірілген емдеу сызбасында QT аралығының ұзаруы хабарланады. QT аралығының ұзаруы бедаквилиннің белгілі жағымсыз реакциясы болып табылады. Бедаквилин претоманидпен біріктірілімде, ықтималды түрде, бедаквилиннің өзін ғана қолдану кезінде күтілгенінен көп жалғасатын QT аралығының ұзаруына алып келеді. Алайда, претоманид ықпалы толық сипатталмаған. Претоманид, бедаквилин және линезолид таблеткаларымен біріктірілген емдеу сызбасын қолдану кезінде емдеудің басталуына дейін және ем кезінде, кем дегенде, айына бір реттен сиретпей ЭКГ түсіру қажет. Бастапқы деңгейінде сарысудағы калий, кальций және магний деңгейлері өлшенеді және қалып шегінен ауытқыған жағдайда түзетіледі. Егер QT аралығының ұзаруы анықталса, осы электролиттерге мониторинг қажет болады.
Келесі жай-күйлер QT аралығының ұзару қаупін арттыруы мүмкін:
- анамнездегі torsades de pointes типті қарыншалық тахикардия,
- дербес немесе отбасылық анамнезіндегі QT аралығының туа біткен ұзару синдромы,
- ағымдағы гипотиреоз немесе анамнезіндегі гипотиреоз,
- ағымдағы брадиаритмия,
- жүректің компенсацияланбаған жеткіліксіздігі немесе жүректің басқа диагностикаланған ауруы,
- Fridericia (QTcF)> 450 мс әдісімен түзетілген (қайта түсірілген электрокардиограммамен расталған) QT аралығы,
- сарысулық кальций, магний немесе калий деңгейінің төменгі қалып шектерінен төмен азаюы. Егер пациентте клиникалық айқын қарыншалық аритмия немесе QTcF аралығы 500 мс көп болса (ЭКГ-мен қайта расталады), претоманид, бедаквилин және линезолид таблеткаларымен емдеу тоқтатылады. Егер естен тану болса, QT аралығы ұзарғаны байқалғанын анықтау үшін ЭКГ түсіріледі. Біріктірілген режим үшін емдік деңгейлерінен жоғары әсер еткенде QT аралығының ұзару қаупі анықталмады. Егер претоманидтің жүйелі әсері жоғарыласа, қауіп арта түсуі мүмкін.
Лактоацидоз:
Лактоацидоз - линезолидтің белгілі жағымсыз реакциясы. Қайталанатын жүрек айну немесе құсу пайда болатын пациенттерде, бикарбонат пен несеп қышқылы деңгейлерін бағалауды қоса, дереу медициналық тексеруден өту әрі линезолидпен емдеуді уақытша тоқтату қарастырылуы тиіс. Лактоацидоз белгілері мен симптомдары басылған соң линезолидті төменірек дозада дәрігердің мұқият қадағалауымен қайталап қолдануға болады.
Қосымша заттар туралы ерекше ақпарат
Препарат құрамында лактоза бар. Препарат тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза- галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге қарсы көрсетілімді.
Претоманид құрамында натрий бар. Препараттың бір реттік дозасында 1 ммоль мөлшерінен аз (23 мг) натрий бар, натрийсіз препарат болып саналады.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Басқа препараттардың претоманид әсеріне ықпалы
CYP3A4 индукторлары:
Претоманид CYP3A4 арқылы ішінара метаболизденеді. Соның салдарынан, CYP3A4 индукторларымен бір мезгілде қолданғанда претоманид әсері төмендеуі мүмкін. Претоманидтің көп реттік дозаларының рифампицинді немесе эфавиренцті бірнеше рет қабылдаумен өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеулерде претоманидтің AUC0-24 сағ, тиісінше, 66% немесе 35% төмендеді. Претоманидтің емдік әсерінің төмендеуі мүмкін екеніне байланысты, жүйелі әсерінің азаюына орай, претоманид пен CYP3A4 орташа немесе күшті индукторларын (мысалы, эфавиренц, этравирин, рифамициндер, рифампицинді, рифапентинді және рифабутинді, карбамазепинді, фенитоинді, шайқурайды (Hypericum perforatum) бірге қолдануды қоса) бір мезгілде енгізуден сақтану керек.
Претоманидтің көп реттік дозаларының лопинавир мен ритонавирдің көп реттік дозаларымен өзара әрекеттесуін зерттеуде претоманидтің AUC0-24 сағ, тиісінше, 17% төмендеді.
CYP2C8, CYP2C9 және CYP2C19 субстраттары:
In vitro зерттеулері претоманид CYP2C8 индукторы екенін көрсетеді, ал зерттеулер претоманидтің CYP2C9 және 2C19 индукциялау әлеуетінің нақты нәтижелерін бермеді. In vivo индукциясын жоққа шығаруға болмайды, өйткені клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. Егер претоманид CYP2C8, 2C9 және 2C19 субстраттарымен бір мезгілде қолданылса, мысалы, паклитакселмен, варфаринмен, мефенитоинмен, дәрігерлер мен олардың пациенттері осы субстраттар тиімділігінің ықтимал төмендегенін байқауы керек.
(OAT3) BCRP, OATP1B3 и P-gp органикалық аниондары тасымалдағышы-3
Іn vitro зерттеулері претоманидтің OAT3 тасымалдағышын тежейтінін, оның OAT3 субстраты болып табылатын дәрілік препараттар концентрациясының клиникалық мәнді артуына алып келіп, осы препараттардың жағымсыз реакцияларының көрініс беру қаупін арттыруы мүмкін екенін көрсетеді.
Егер претоманид ОАТ3 субстраттары дәрілік препараттарымен (мысалы, метотрексатпен, бензилпенициллинмен, индометацинмен, ципрофлоксацинмен) бірге қолданылса, ОАТ3 субстратымен байланысты жағымсыз реакцияларды бақылап отыру, ал қажет болса, ОАТ3 субстраттары дәрілік препараттарының дозаларын азайту мүмкіндігін қарастыру керек.
In vitro зерттеулері претоманидтің BCRP, OATP1B3 және P-gp тежегіші болу мүмкіндігін жоққа шығара алмайды. Бұл өзара әрекеттесулерді зерттеу үшін клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Осылайша, претоманидті OATP1B3 сезімтал субстраттарымен (мысалы, валсартан, статиндер), BCRP субстраттарымен (мысалы, розувастатин, празозин, глибурид, сульфасалазин) және P-gp субстраттарымен (мысалы, дигоксин, дабигатран этексилаты, верапамил) бір мезгілде қолдану олардың экспозициясын арттыруы мүмкін екенін жоққа шығаруға болмайды. Егер претоманид OATP1B3, BCRP немесе P-gp субстраттарымен бірге қолданылса, бір мезгілде қолданылатын дәрілік затпен байланысты жағымсыз реакцияларға күшейтілген бақылау жүргізілуі керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде претоманид фармакокинетикасы анықталмады.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде претоманид фармакокинетикасы анықталмады.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде претоманид қолдану туралы деректер саны өте шектеулі.
Претоманид, егер пациент үшін пайдасы шаранаға төнетін зор қаупінен артық болған жағдайда ғана, жүктілік уақытында қолданылу керек.

Емізу

Претоманид/метаболиттерінің емшек сүтімен бөлінетін-бөлінбейтіні белгісіз. Емізулі сәби үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Нәресте үшін емшекпен қоректенудің пайдасы мен әйел үшін емнің пайдасын ескере отырып, бала емізуді тоқтату немесе претоманидпен емді тоқтату шешімін қабылдау қажет.

Жағымсыз әсерлері

Бедаквилинмен және линезолидпен біріктірілген претоманидпен емдеу кезінде ең көп жиі жағымсыз реакциялар жүрек айну (36%), құсу (28%) және трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы (21%) болды. Пациенттердің 81% және 37%-да линезолидтің белгілі жағымсыз реакциялары болып табылатын шеткері нейропатия және анемия байқалды. Біріктірілген емдеу сызбасын қолдану кезінде жүрек айну, құсу және трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы болуы мүмкін. Біріктірілген сызбадағы басқа екі препараттың жағымсыз реакциялары туралы қосымша ақпарат алу үшін олардың қысқаша сипаттамасын қарау керек.
Өте жиі (≥1/10): анемия; шеткері нейропатия, бас ауыру; жүрек айнуы, құсу, диспепсия, іштің ауыруы; трансаминазалар мөлшерінің артуы; акне, терінің қышуы, бөртпе; қаңқа-бұлшықет ауыруы; гаммаглутамилтрансфераза, амилаза мөлшерінің артуы.
Жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін):
зең инфекциясы, ауыз қуысының кандидозы; лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; тәбеттің төмендеуі; гипогликемия, лактоацидоз; ұйқысыздық; дисгевзия, бас айналу; көру бұзылулары, көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, көру нейропатиясы; гастрит, диарея, іш қату, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, панкреатит; гипербилирубинемия; терінің құрғап кетуі, алопеция; бұлшықеттер түйілуі; қалжырау, астения; QT аралығының ұзаруы, қанда сілтілі фосфатаза, креатинин, фосфокиназа, мочевина, липаза мөлшерінің көбеюі.
Жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін):
лимфопения, панцитопения; ацидоз, дегидратация, гипокальциемия, гиповолемия, гипомагниемия; үрейлену, депрессия; көзбұршақ аурулары, көздің құрғап кетуі, көздің қышуы, көздің ісінуі, папиллоэдема, пресбиопия; кереңдік; жүректің жиі соғуы, синустық тахикардия; гипотензия; жөтел, мұрыннан қан кету; іштің кебуі, глоссодиния, гематемезис; гепатомегалия, сарғаю; аллергиялық дерматит, тері гиперпигментациясы; бұлшықеттер сіресуі; эрекциялық дисфункция, меноррагиялар; дімкәстану сезімі; несепте альбумин деңгейінің артуы, қан креатинині деңгейінің көтерілуі, креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, қандағы несеп қышқылы деңгейінің жоғарылауы, креатинин клиренсінің төмендеуі.
Трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы
Бедаквилинмен және линезолидпен біріктірілген претоманидті қабылдаған 109 пациент қатысқан Nix-TB зерттеуінде пациенттердің 21%-да трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы түрінде жағымсыз реакциялар байқалды (өте жиі). Пневмониямен және сепсиспен байланысты қайтыс болған бір пациентті қоспағанда, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы байқалған барлық пациенттің толық емдеу курсы үзіліп қалған соң және аяқталуынан кейін емді жалғастыра алады немесе қайта бастауына болады.
QT аралығының ұзаруы бедаквилиннің белгілі жағымсыз реакциясы болып табылады. Бедаквилин претоманидпен біріктірілімде, сірә, QT аралығының бір ғана бедаквилинді қолдану кезіндегіден артық ұзаруына алып келеді.
Алайда, претоманид ықпалы толық зерттелмеген. Nix-TB зерттеуінде 6 пациентте (әдетте 5,5%) QT аралығының ұзарғаны байқалды. Nix-TB зерттеуінің барысында QTcF аралығының 480 мс асып кеткені тіркелді. Бір субъектіде өзгеріс, QTcF бастапқы деңгейімен салыстырғанда, 60 мс мәнінен асып кетті.
Миелосупрессия - линезолидтің белгілі жағымсыз реакциясы. Nix-TB зерттеуінде пациенттердің 37%-да (өте жиі) линезолидке тән гемопоэздік цитопенияның ең көп жиі жағымсыз қайта белсенген синдромы болып табылатын анемия байқалды. Цитопения жағдайларының көпшілігі 2 апта емделуден соң басталды. Жалпы, үш пациентте күрделі болып саналған цитопения: 1 пациентте нейтропения және 2 пациентте анемия байқалды. Барлық 3 күрделі жағымсыз құбылыс не линезолид қабылдауды тоқтатуға, не претоманид, бедаквилин және линезолид қабылауды тоқтатуға алып келді, ал емдеуді тоқтатудан кейін симптомдар басылды.
Шеткері нейропатия - линезолидтің белгілі жағымсыз реакциясы Nix-TB зерттеуінде пациенттердің 81%-да (өте жиі) шеткері нейропатия байқалды. Осы жағымсыз реакциялардың көпшілігі 8 апта емделуден кейін емдеуді тоқтатуға, линезолид дозасын азайтуға немесе тоқтатуға алып келді. Шеткері нейропатиямен байланысты жағымсыз реакциялар бүкіл емдеу режимін тоқтатуға алып келмеді.
Көру нейропатиясы да линезолидтің белгілі жағымсыз реакциясы болып табылады. Nix-TB зерттеуінде екі пациентте (2%, жиі) көру нейропатиясы дамып, екеуінде де 16 апта емделуден кейін болды. Екі жағдай күрделі ретінде тіркелді, диагноз көру нейропатиясы/невриті тұрғысынан торқабықты тексеру кезінде расталды, оның нәтижесінде линезолид қабылдау тоқтатылды; екі жағымсыз реакция сәтімен басылды.

Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары

Қолданылуы:
Претоманид дәріге төзімділігі кең ауқымды (ДТК) болатын әлде дәрілердің жақпаушылығымен немесе әртүрлі дәрілік заттармен емге сезімталдығының болмауымен (КДТ) қатар жүретін өкпе туберкулезі бар ересектерді емдеуге арналған бедаквилинмен және линезолидпен біріктіріп емдеу сызбасының бір бөлігі ретінде көрсетілген.
Қолдану тәсілі:
Ішке қабылдауға арналған. Претоманидті ас ішу кезінде қабылдау керек.
Таблеткаларды сумен ішіп, жұту керек.
Дозалау режимі:
Претоманидпен емдеуді көптеген дәрілерге төзімділігі бар туберкулезді емдеуде жұмыс тәжірибесі бар дәрігер бастауы және бақылап отыруы тиіс.
Претоманид дәрігердің тікелей қадағалауымен немесе емдеуге қатысты жергілікті нұсқауларға сәйкес қолданылу керек. Ұсынылатын доза 26 апта бойы тәулігіне бір рет 200 мг (1 таблетка) претонамид құрайды. 26 апта бойы емдеу тиімсіз болған пациенттерде әрбір нақты жағдайда ұзағырақ емдеу мәселесін қарастыруға болады.
Претоманидті тек бедаквилинмен (2 апта бойы тәулігіне бір рет 400 мг, артынан аптасына 3 рет 200 мг, қабылдаулар арасында кемінде 48 сағат үзіліс қадағалай отырып, пероральді, барлығы бірге 26 апта бойы) және линезолидпен (26 аптаға дейінгі кезеңде тәулігіне пероральді 1200 мг) біріктірілімде қолдану керек.
Дозаны өткізіп алу - емдеу соңында претоманид пен бедаквилиннің өткізіп алған кез келген дозаларының орнын толтыру керек. Линезолидтің жағымсыз реакцияларының дамуына байланысты өткізіп алған линезолид дозалары емдеу курсы аяқталғанда өтелмеуі тиіс. Бедаквилин және линезолид препараттары бойынша қосымша ақпарат алу үшін аталған препараттардың қысқаша сипаттамасын қарау керек.
Емдеу ұзақтығы Бедаквилинмен және линезолидпен біріктірілімде претоманидпен жалпы емдеу ұзақтығы 26 аптаны құрайды. Емдеудің өте ұзаққа созылуы туралы деректер шектеулі. Әрбір нақты жағдайда 26 апта бойы емдеу тиімсіздігі байқалатын пациенттерде өте ұзақ емдеуді қарастыруға болады.

Балаларда қолданылуы

Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде претоманидтің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады