J04AK08 Претоманид (Pretomanid)

Показания к применению

Претоманид показан как часть комбинированной схемы лечения с бедаквилином и линезолидом для лечения взрослых с туберкулезом легких с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), либо же сопровождающейся лекарственной непереносимостью или нечувствительностью к терапии различными лекарственными средствами (МЛУ).

Клинические протоколы:

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу, другим нитроимидазолам или к любому из вспомогательных веществ:
наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Меры предосторожности

Безопасность и эффективность претоманида не были установлены для его применения в сочетании с другими лекарственными препаратами, кроме бедаквилина и линезолида, в рамках рекомендованного режима дозирования, и, таким образом, претоманид не следует применять в составе любого другого режима лечения.
Гепатотоксичность может возникнуть при применении комбинированной схемы лечения таблетками претоманида, бедаквилина и линезолида. Следует мониторить лабораторные показатели исследований функции печени. Следует избегать приема спиртных напитков и гепатотоксичных препаратов, в том числе растительных добавок и других лекарственных средств, кроме бедаквилина и линезолида при приеме таблеток претоманида, особенно у пациентов с нарушениями функции печени. Следует проводить оценку симптомов и признаков (таких как повышенная усталость, анорексия, тошнота, желтуха, темная моча, болезненность печени и гепатомегалия) и проводить лабораторные исследования (показатели АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и билирубин), в начале лечения, затем один раз в неделю в течение первого месяца лечения, каждую вторую неделю в течение второго месяца, а затем ежемесячно во время лечения и по мере необходимости. Если наблюдаются новые симптомы или ухудшение уже существующих симптомов со стороны печени, следует провести тест на вирусные гепатиты и отменить прием других гепатотоксичных препаратов. Следует прервать прием всей схемы лечения, если:
- Наблюдается повышение аминотрансферазы, которое сопровождается увеличением общего билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхним пределом нормы.
- Повышение уровня аминотрансферазы превышает 8-кратный верхний предел нормы.
- Уровни аминотрансферазы превышают верхний предел нормы более чем в 5 раз и сохраняются в течение более 2 недель.
Лечение может быть возобновлено после нормализации значений лабораторных показателей и клинических симптомов со стороны печени.
Изменение/прекращение лечения в связи с нежелательными реакциями линезолида
Во время курса терапии может потребоваться изменение или прекращение приема линезолида для уменьшения его токсического воздействия. Рекомендации приведенные ниже отображают процедуры, которые использовали в исследовании Nix-TB.
Миелосупрессия:
Общий анализ крови следует проводить в начале лечения, через две недели, а затем ежемесячно у пациентов, получающих линезолид в рамках комбинированной схемы лечения с таблетками претоманида, бедаквилина и линезолида. Гематологические параметры варьируют от исследования к исследованию, поэтому их следует оценивать в контексте всесторонней оценки медицинского состояния пациента. Руководство ниже может быть рассмотрено, когда вероятной причиной ухудшения миелосупрессии являлся линезолид.
Следует рассмотреть возможность приостановки или уменьшения дозы линезолида в следующих ситуациях:
- анемия - если уровень гемоглобина снижается ниже 80 г/л или более чем на 25% ниже показателя в начале лечения.
- лейкопения - если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) снижается ниже 0,75 × 109/л или значительно ниже исходного уровня. Следует провести повторный анализ крови, прежде чем принимать дальнейшие решения, поскольку АКН могут иметь суточную и другую изменчивость.
- тромбоцитопения - если уровень тромбоцитов снижается ниже 50 × 109/л или значительно ниже исходного уровня. Прежде чем принимать дальнейшие решения, необходимо провести повторный анализ крови.
При снижении миелосупрессии следует рассмотреть возможность возобновления приема линезолида в начальной дозе или в половине начальной дозы.
Периферическая и зрительная нейропатия:
Периферическая нейропатия и зрительная нейропатия были зарегистрированы при комбинированной схеме лечения с таблетками претоманида, бедаквилина и линезолида. Нейропатия является известной нежелательной реакцией при длительном применении линезолида. Нейропатия, связанная с линезолидом, как правило, обратима или наблюдается улучшение симптомов при соответствующем мониторинге и прерывании лечения, уменьшении дозы или прекращении приема линезолида. При снижении симптомов периферической нейропатии следует рассмотреть возможность возобновления приема линезолида в половине начальной дозы. В исследовании Nix-TB частота прерывания/снижения/отмены линезолида в связи с периферической нейропатией неуклонно увеличивалась примерно с 2 месяцев терапии на протяжении всего завершения терапии. Требуется мониторинг зрительных функций у всех пациентов, получающих комбинированную схему лечения с таблетками претоманида, бедаквилина и линезолида; если у пациента проявляются симптомы нарушения зрения, прекращают прием линезолида и незамедлительно проводят офтальмологическую оценку.
Удлинение интервала QT:
Сообщается об удлинении интервала QT при комбинированной схеме лечения таблетками претоманида, бедаквилина и линезолида. Удлинение интервала QT является известной нежелательной реакцией бедаквилина. Бедаквилин в комбинации с претоманидом, вероятно, приводит к более продолжительному удлинению интервала QT, чем ожидалось при применении одного бедаквилина. Однако, влияние претоманида не полностью охарактеризовано. ЭКГ необходимо провести до начала лечения и, по крайней мере, не реже одного раза в месяц во время применения комбинированной схемы лечения с таблетками претоманида, бедаквилина и линезолида. Измеряют уровни калия, кальция и магния в сыворотке на исходном уровне и корректируют в случае отклонения от нормы. Мониторинг этих электролитов требуется, если обнаруживается удлинение интервала QT.
Следующие состояния могут увеличивать риск удлинения интервала QT:
- желудочковая тахикардия типа torsades de pointes в анамнезе,
- врожденный синдром удлиненного интервала QT в персональном или в семейном анамнезе,
- текущий гипотиреоз или гипотиреоз в анамнезе,
- текущая брадиаритмия,
- некомпенсированная сердечная недостаточность или другое диагностированное заболевание сердца,
- интервал QT, откорректированный методом Fridericia (QTcF)> 450 мс (подтвержденный повторной электрокардиограммой),
- снижение сывороточного уровня кальция, магния или калия ниже нижних пределов нормы.
Прекращают лечение таблетками претоманида, бедаквилина и линезолида, если у пациента развивается клинически выраженная желудочковая аритмия или интервал QTcF более 500 мс (подтверждается повторной ЭКГ). При возникновении обморока, проводят ЭКГ, чтобы выявить, наблюдается ли удлинение интервала QT. Риск удлинения интервала QT для комбинированного режима не был установлен при воздействии выше терапевтических уровней. Риск может возрасти, если повышено системное воздействие претоманида.
Лактоацидоз:
Лактоацидоз является известной нежелательной реакцией линезолида. Пациенты, у которых появляется рецидивирующая тошнота или рвота, должны пройти немедленное медицинское обследование, включая оценку уровней бикарбоната и молочной кислоты, и рассмотреть прерывание лечения линезолидом. После исчезновения признаков и симптомов лактоацидоза линезолид можно повторно применять в более низкой дозе под тщательным наблюдением врача.
Особая информация о вспомогательных веществах
Препарат содержит лактозу. Препарат противопоказан пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы- галактозы.
Претоманид содержит натрий. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, считается препаратом свободным от натрия.

Лекарственные взаимодействия

Влияние других препаратов на действие претоманида
Индукторы CYP3A4:
Претоманид частично метаболизируется CYP3A4. Как следствие, действие претоманида может снижаться при одновременном применении с индукторами CYP3A4. В исследованиях взаимодействия многократных доз претоманида с многократным приемом рифампицина или эфавиренца AUC0-24ч претоманида снизился на 66% или 35%, соответственно. В связи с возможностью снижения терапевтического эффекта претоманида в связи с уменьшением системного воздействия, одновременное введение претоманида и умеренных или сильных индукторов CYP3A4 (например, эфавиренц, этравирин, рифамицины, включая рифампицин, рифапентин и системного применения рифабутина, карбамазепина, фенитоина, зверобоя (Hypericum perforatum)) следует избегать. В исследовании взаимодействия многократных доз претоманида с многократными дозами лопинавира и ритонавира AUC0-24ч претоманида снизилась на 17%.
Субстраты CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19
Исследования in vitro показывают, что претоманид является индуктором CYP2C8, в то время как исследования не дали окончательных результатов потенциала претоманида индуцировать CYP2C9 и 2C19. Индукция in vivo не может быть исключена, поскольку клинические исследования не проводились. Если претоманид применяют одновременно с субстратами CYP2C8, 2C9 и 2C19, например, паклитаксел, варфарин, мефенитоин, врачам и их пациентам следует наблюдать за потенциально возможным снижением эффективности этих субстратов.
Переносчик-3 органических анионов (OAT3) BCRP, OATP1B3 и P-gp
Исследования in vitro показывают, что претоманид ингибирует переносчик OAT3, что может привести к клинически значимому увеличению концентрации лекарственных препаратов, являющихся субстратом OAT3, и может увеличить риск проявления нежелательных реакций этих препаратов.
Если претоманид применяют совместно с лекарственными препаратами-субстратами ОАТ3 (например, метотрексатом, бензилпенициллином, индометацином, ципрофлоксацином), следует осуществлять контроль за нежелательными реакциями, связанными с субстратом ОАТ3, и при необходимости рассмотреть возможность снижения дозировки лекарственных препаратов субстратов ОАТ3.
Исследования in vitro не могут исключить возможность того, что претоманид является ингибитором BCRP, OATP1B3 и P-gp. Клинические исследования для изучения этих взаимодействий не проводились. Таким образом, нельзя исключать, что одновременное применение претоманида с чувствительными субстратами OATP1B3 (например, валсартан, статины), субстратами BCRP (например, розувастатин, празозин, глибурид, сульфасалазин) и субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, верапамил) может увеличить их экспозицию. Если претоманид применяется совместно с субстратами OATP1B3, BCRP или P-gp, следует проводить усиленный контроль побочных реакций, связанных с лекарственным средством, которое применяется одновременно.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика претоманида у пациентов с нарушением функции почек не установлена.

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность претоманида у пациентов с печеночной недостаточностью не установлены

Беременность

Имеется очень ограниченное количество данных о применении претоманида у беременных женщин. Претоманид следует применять во время беременности только в случае, если польза для пациента превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяются ли претоманид/метаболиты с грудным молоком. Нельзя исключить риск для грудного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии претоманидом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Побочные реакции

Наиболее частыми нежелательными реакциями при лечении претоманидом в сочетании с бедаквилином и линезолидом являлись тошнота (36%), рвота (28%) и повышение уровня трансаминаз (21%). У 81% и 37% пациентов наблюдалась периферическая нейропатия и анемия, являющиеся известными нежелательными реакциями линезолида. При применении комбинированной схемы лечения возможны тошнота, рвота и повышение уровня трансаминаз. Для получения дополнительной информации о нежелательных реакциях двух других препаратов комбинированной схемы следует обратиться к их краткой характеристике.
Очень часто: (≥1/10):
анемия; периферическая нейропатия, головная боль; тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе; повышение содержания трансаминаз; акне, кожный зуд, сыпь; скелетно-мышечная боль; повышение содержания гаммаглутамилтрансферазы, амилазы.
Часто: (от ≥1/100 до <1/10):
грибковая инфекция, кандидоз полости рта; лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; снижение аппетита; гипогликемия, лактоацидоз; бессонница; дисгевзия, головокружение; нарушения зрения, раздражение глаз, боль в глазах, зрительная нейропатия; гастрит, диарея, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит; гипербилирубинемия; сухость кожи, алопеция; спазмы мышц; утомляемость, астения; удлинение интервала QT, повышение содержания щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, мочевины, липазы в крови.
Нечасто: (от ≥1/1000 до <1/100):
лимфопения, панцитопения; ацидоз, обезвоживание, гипокальциемия, гиповолемия, гипомагниемия; тревожность, депрессия; заболевания хрусталика, сухость глаз, зуд в глазах, отек глаз, папиллоэдема, пресбиопия; глухота; учащенное сердцебиение, синусовая тахикардия; гипотензия; кашель, носовое кровотечение; вздутие живота, глоссодиния, гематемезис; гепатомегалия, желтуха; аллергический дерматит, гиперпигментация кожи; ригидность мышц; эректильная дисфункция, меноррагии; чувство недомогания; повышение уровня альбумина в моче, повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинфосфокиназы крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, снижение клиренса креатинина.
Повышение уровня трансаминаз
В исследовании Nix-TB с участием 109 пациентов, принимавшие претоманид в сочетании с бедаквилином и линезолидом, у 21% пациентов отмечены нежелательные реакции в виде повышения уровня трансаминаз (очень часто). За исключением одного пациента, умершего в связи с пневмонией и сепсисом, все пациенты, у которых наблюдалось повышение уровня трансаминаз, могли продолжить или возобновить терапию после прерывания и завершить полный курс лечения.
Удлинение интервала QT
Удлинение интервала QT является известной нежелательной реакцией бедаквилина. Бедаквилин в сочетании с претоманидом, по-видимому, приводит к более продолжительному удлинению интервала QT, чем при применении одного бедаквилина.
Однако влияние претоманида полностью не изучено. В исследовании Nix-TB у 6 пациентов (обычно 5,5%) наблюдалось удлинение интервала QT. В ходе исследования Nix-TB не было зарегистрировано превышение 480 мс интервала QTcF. Сообщалось, что у одного субъекта изменение по сравнению с исходным уровнем QTcF превысило 60 мс.
Миелосупрессия
Миелосупрессия является известной нежелательной реакцией линезолида. В исследовании Nix-TB у 37% (очень часто) пациентов наблюдалась анемия, являющаяся наиболее частым нежелательным реактивным синдромом гемопоэтической цитопении, характерной для линезолида. Большинство случаев цитопений начиналось через 2 недели лечения. В целом, у трех пациентов наблюдалась цитопения, которая считалась серьезной: нейтропения у 1 пациента и анемия у 2 пациентов. Все 3 серьезных нежелательных явления привели либо к прекращению приема линезолида, либо к прекращению приема претоманида, бедаквилина и линезолида, и после отмены лечения симптомы разрешились.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия является известной нежелательной реакцией линезолида. В исследовании Nix-TB у 81% (очень часто) пациентов наблюдалась периферическая нейропатия. Большинство данных нежелательных реакций возникло после 8 недель лечения и привело к прекращению лечения, уменьшению дозы или отмене линезолида. Нежелательные реакции, связанные с периферической нейропатией, не приводили к отмене всего режима лечения.
Зрительная нейропатия
Зрительная нейропатия также является известной нежелательной реакцией линезолида. У двух пациентов (2%, часто) в исследовании Nix-TB развилась зрительная нейропатия, у обоих после 16 недель лечения. Оба случая зарегистрированы как серьезные, диагноз был подтвержден при обследовании сетчатки на предмет зрительной нейропатии/неврита, в результате которого прием линезолида был отменен; обе нежелательные реакции благополучно разрешились.

Показания, cпособ применения, дозировки

Показания к применению:
Претоманид показан как часть комбинированной схемы лечения с бедаквилином и линезолидом для лечения взрослых с туберкулезом легких с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), либо же сопровождающейся лекарственной непереносимостью или нечувствительностью к терапии различными лекарственными средствами (МЛУ).
Способ применения:
Для приема внутрь. Претоманид следует принимать во время приема пищи. Таблетки следует проглатывать, запивая водой.
Режим дозирования:
Рекомендуемая доза составляет 200 мг (1 таблетка) претоманида один раз в сутки, в течение 26 недель.
У пациентов, у которых отмечена неэффективность лечения в течение 26 недель, может быть рассмотрен вопрос более длительной терапии в каждом конкретном случае.
Претоманид следует применять в сочетании только с бедаквилином (400 мг один раз в сутки в течение 2 недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю, соблюдая интервал между приемами не менее 48 часов, перорально, всего вместе в течение 26 недель) и линезолидом (1200 мг в сутки, перорально, в течение до 26 недель).
Пропуск дозы - любые пропущенные дозы претоманида и бедаквилина следует компенсировать в конце лечения. Дозы линезолида, пропущенные в связи с развитием нежелательных реакций линезолида, не должны быть восполнены по окончании курса лечения.
Для получения дополнительной информации по препаратам бедаквилин и линезолид следует обратиться к краткой характеристике данных препаратов.
Длительность лечения - общая продолжительность лечения претоманидом в сочетании с бедаквилином и линезолидом составляет 26 недель. Данные о более длительной продолжительности лечения ограничены. Более длительная терапия может быть рассмотрена у пациентов, у которых наблюдается неэффективность лечения в течение 26 недель, в каждом конкретном случае.

Применение у детей

Безопасность и эффективность претоманида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.