L01ED05 Лорлатиниб (Lorlatinib)
Показания к применению
| Лорлатиниб
препарат в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с
анапластической лимфомы киназы (ALK)-положительным распространенным
немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), ранее не получавших лечение
ингибитором ALK. Препарат в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов c ALK-положительным распространенным НМРЛ, заболевание которых прогрессировало после применения следующих препаратов: • алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ALK ингибиторами тирозинкиназы; или • кризотиниб и как минимум еще один ALK ингибитор тирозинкиназы |
-
Клинические протоколы:
- Рак легкого
Противопоказания
| гиперчувствительность
к лорлатинибу или к любому из вспомогательных веществ; сопутствующее применение сильных индукторов CYP3A4/5; |
Меры предосторожности
| Гиперлипидемия - применение
Лорлатиниба связано с повышением уровня сывороточного холестерина и
триглицеридов. Медиана времени возникновения резкого повышения уровня
сывороточного холестерина и триглицеридов составляет 201 день (диапазон: от
29 до 729 дней) и 127 дней (диапазон: от 15 до 1367 дней), соответственно.
Уровень сывороточного холестерина и триглицеридов требуется отслеживать и
определять перед началом приема лорлатиниба, спустя 2, 4 и 8 недель после
начала приема лорлатиниба, а затем на регулярной основе. Следует начать
применять или увеличить дозу липидоснижающих лекарственных средств, если это
показано. Нарушения со стороны центральной нервной системы - у пациентов, получающих лорлатиниб, наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в том числе психотические расстройства и изменения когнитивных функций, настроения, психического состояния или речи. У пациентов, у которых развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы, может потребоваться корректировка дозы или прекращение терапии. Атриовентрикулярная блокада - Лорлатиниб изучали в популяции пациентов, в которой исключали пациентов с АВ-блокадой второй или третьей степени (если не установлен кардиостимулятор) или любой АВ-блокадой с интервалом PR >220 мсек. Сообщалось об удлинении интервала PR и АВ-блокаде у пациентов, получающих лорлатиниб. Следует проводить мониторинг с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) перед началом приема лорлатиниба и затем ежемесячно, особенно у пациентов с предрасположенностью к возникновению клинически значимых кардиологических событий. У пациентов, у которых развивается AВ-блокада, может потребоваться корректировка дозы. Снижение фракции выброса левого желудочка - сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов, получавших лорлатиниб, у которых была проведена оценка ФВЛЖ на исходном уровне и, по крайней мере, одна последующая оценка. На основании имеющихся данных клинических исследований невозможно определить причинно-следственную связь между воздействием на изменения сердечной сократимости и лорлатиниба. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с заболеваниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. У пациентов, у которых во время лечения развиваются соответствующие признаки/симптомы со стороны сердца, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ. Повышение уровня липазы и амилазы - у пациентов, получавших лорлатиниб, возникало повышение уровня липазы и/или амилазы. Медиана времени возникновения повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке составляет 169 дней (диапазон: от 1 до 1755 дня) и 158 дней (диапазон: от 1 до 1932 дней), соответственно. Следует учитывать риск развития панкреатита у пациентов, получающих лорлатиниб, который возникает в следствии сопутствующей гипертриглицеридемии и/или потенциального внутреннего механизма. Следует проводить мониторинг повышения уровня липазы и амилазы у пациентов перед началом терапии лорлатинибом, а затем на регулярной основе, по клиническим показаниям. Интерстициальная болезнь легких/ пневмонит - при приеме лорлатиниба возникали тяжелые или угрожающие жизни нежелательные реакции со стороны легких, соответствующие ИБЛ/пневмониту. Любого пациента, у которого наблюдается ухудшение симптомов со стороны дыхательной системы, указывающих на ИБЛ/пневмонит (например, одышка, кашель и повышение температуры), необходимо оперативно обследовать на предмет ИБЛ/ пневмонита. Прием лорлатиниба следует приостановить и/или полностью прекратить на основании оценки степени тяжести. Артериальная гипертензия - у пациентов, получавших лорлатиниб, регистрировались случаи артериальной гипертензии. До начала лечения лорлатинибом необходимо, чтобы артериальное давление у пациента хорошо контролировалось. Необходимо осуществлять мониторинг артериального давления через 2 недели и как минимум один раз в месяц во время терапии лорлатинибом. Следует воздерживаться от применения лорлатиниба и возобновить прием в сниженной дозе или полностью прекратить прием препарата на основании оценки степени тяжести. Гипергликемия - у пациентов, получавших лорлатиниб, возникали случаи гипергликемии. До начала лечения лорлатинибом и периодически после начала лечения следует оценивать уровень глюкозы в сыворотке крови натощак в соответствии с национальными рекомендациями. Следует воздерживаться от применения лорлатиниба и возобновить прием в сниженной дозе или полностью отменить препарат на основании оценки степени тяжести. Непереносимость лактозы - данный лекарственный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный лекарственный препарат. Пищевой натрий - данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку 25 мг или 100 мг. Пациенты, соблюдающие низконатриевые диеты, должны быть проинформированы о том, что данный препарат считается свободным от натрия. |
Лекарственные взаимодействия
| In
vitro данные указывают на то, что лорлатиниб в основном метаболизируется
CYP3A4 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT)1A4, при этом
незначительный вклад вносят CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3. Эффекты лекарственных препаратов на лорлатиниб. Индукторы CYP3A4/5 - Рифампицин, сильный индуктор CYP3A4/5, при применении перорально в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 12 дней, приводил к сокращению средней площади под фармакокинетической кривой (AUCinf) лорлатиниба на 85% и Cmax на 76% однократной пероральной дозы 100 мг лорлатиниба у здоровых добровольцев; также наблюдалось увеличение уровней АСТ и АЛТ. Одновременный прием лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 (например, рифампицином, карбамазепином, энзалутамидом, митотаном, фенитоином и зверобоем) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильного индуктора CYP3A4/5 с лорлатинибом противопоказано. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема лорлатиниба в дозе 100 мг одновременно с умеренным индуктором CYP3A4/5 модафинилом (400 мг один раз в сутки в течение 19 дней) не наблюдалось клинически значимых изменений биохимических показателей функции печени. Модафинил при совместном применении с лорлатинибом не оказывал клинически значимого влияния на его фармакокинетику. Ингибиторы CYP3A4/5 - Итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, при применении перорально в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней приводил к увеличению средней AUCinf лорлатиниба на 42%, а Cmax на 24% однократной пероральной дозы 100 мг лорлатиниба у здоровых добровольцев. Одновременный прием лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (например, боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в сочетании с ритонавиром и омбитасвиром и/или дасабувиром, а также ритонавир в сочетании с эльвитегравиром, индинавиром, лопинавиром или типранавиром) может приводить к увеличению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута могут также увеличивать концентрацию лорлатиниба в плазме крови, и их следует избегать. Следует рассмотреть альтернативный сопутствующий лекарственный препарат с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5. Если необходимо одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется снижение дозы лорлатиниб. Субстраты CYP3A4/5 - исследования in vitro показали, что лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором CYP3A4/5. Лорлатиниб в дозе 150 мг перорально один раз в сутки в течение 15 дней снижал AUCinf и Cmax однократной пероральной дозы 2 мг мидазолама (чувствительной субстрат CYP3A) на 61% и на 50%, соответственно; следовательно, лорлатиниб является умеренным индуктором CYP3A. Поэтому следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узкими терапевтическими показателями, в том числе такими, как альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как концентрация этих препаратов может быть снижена лорлатинибом. Субстраты CYP2B6 - применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax бупропиона после приема однократной пероральной дозы 100 мг (комбинированного субстрата CYP2B6 и CYP3А4) на 49,5% и 53% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2B6, и коррекция дозы при применении лорлатиниба в комбинации с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2B6, не требуется. Субстраты CYP2C9 - применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax толбутамида после приема однократной пероральной дозы 500 мг (чувствительного субстрата CYP2C9) на 43% и 15% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2C9, и коррекция дозы для лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C9, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются CYP2C9 (например, кумариновыми антикоагулянтами). Субстраты UGT - применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax ацетаминофена после приема однократной пероральной дозы 500 мг (субстрат UGT, SULT и CYP1A2, 2A6, 2D6 и 3A4) на 45% и 28% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором UGT, и коррекция дозы лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются UGT, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми UGT. Субстраты P-гликопротеина - применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax фексофенадина после приема однократной пероральной дозы 60 мг [чувствительный субстрат P-гликопротеина (P-gp)] на 67% и 63% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат), следует применять с осторожностью в сочетании с лорлатинибом из-за вероятности снижения концентрации этих субстратов в плазме. Исследования in vitro ингибирования и индукции других ферментов CYP In vitro лорлатиниб обладает низким потенциалом вызывать межлекарственные взаимодействия путем индукции CYP1A2. Исследования in vitro с другими переносчиками, кроме P-gp Исследования in vitro показали, что лорлатиниб потенциально может ингибировать BCRP (в желудочно-кишечном тракте), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3 в клинически значимых концентрациях. Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме. |
Почечная недостаточность
| Коррекция дозы не требуется для пациентов с нормальной функцией почек и с нарушением легкой или умеренной степени тяжести [абсолютная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ): ≥30 мл/мин]. Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (абсолютная рСКФ <30 мл/мин) рекомендуется уменьшенная доза лорлатиниба, например, начальная доза 75 мг перорально один раз в сутки. Информация применения лорлатиниба у пациентов, находящихся на диализе почек, отсутствует. |
Печеночная недостаточность
| Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не рекомендована. Лорлатиниб не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. |
Беременность
| Лорлатиниб не рекомендуется во время беременности и женщинам, способным к деторождению, не использующим средства контрацепции. |
Кормление грудью
| Лорлатиниб не следует применять в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения лорлатинибом и на период 7 дней после приема последней дозы |
Побочные реакции
| Очень часто (все степени тяжести / степени 3–4) - Анемия — 19,6% / 4,4% - Гиперхолестеринемия — 79,0% / 19,2% - Гипертриглицеридемия — 67,5% / 20,3% - Влияние на настроение — 21,4% / 1,3% - Когнитивные нарушения — 27,4% / 3,5% - Периферическая нейропатия — 44,2% / 2,6% - Головная боль — 18,6% / 0,7% - Нарушение зрения — 16,1% / 0,2% - Артериальная гипертензия — 14,8% / 6,0% - Диарея — 22,7% / 1,8% - Тошнота — 17,6% / 0,9% - Запор — 16,8% / 0,2% - Сыпь — 14,6% / 0,2% - Артралгия — 27,8% / 0,7% - Миалгия — 15,0% / 0% - Отек — 55,4% / 2,9% - Повышенная утомляемость — 30,7% / 1,1% - Увеличение массы тела — 29,8% / 11% - Повышенный уровень липазы — 12,8% / 6,8% - Повышенный уровень амилазы — 11,3% / 2,7% Часто (все степени тяжести / степени 3–4) - Гипергликемия — 9,7% / 3,7% - Психотические расстройства — 6,9% / 0,9% - Изменение психического состояния — 1,1% / 0,9% - Нарушение речи — 8,2% / 0,7% - Пневмонит — 2,4% / 0,7% - Протеинурия — 3,7% / 0,4% Нечасто (все степени тяжести / степени 3–4) - Удлинение интервала PR на ЭКГ — 0,7% / 0% Описание отдельных нежелательных реакций Гиперхолестеринемия/гипертриглицеридемия - нежелательные реакции в виде повышения уровня сывороточного холестерина или триглицеридов отмечались у 79,0 % и 67,5 % пациентов, соответственно. Из них нежелательные реакции в виде гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии легкой или умеренной степени имели место у 59,8 % и 47,2 % пациентов, соответственно. Медиана времени до возникновения гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, составила 15 дней (диапазон: от 1 до 1921 дня) и 16 дней (диапазон: от 1 до 1921 дня), соответственно. Медиана продолжительности гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии составила 526 и 519 дней, соответственно. Эффекты со стороны центральной нервной системы Нежелательные реакции со стороны ЦНС были в основном следующими: когнитивные нарушения (27,4 %), изменения настроения (21,4 %), нарушения речи (8,2 %) и психотические расстройства (6,9 %) и, как правило, были легкими, преходящими и обратимыми спонтанно при задержке приема дозы и/или снижении дозы (см. разделы 4.2 и 4.4). Наиболее частым эффектом воздействия на когнитивную функцию любой степени было ухудшение памяти (10,8 %), а наиболее частыми реакциями 3 или 4 степени были спутанность сознания и когнитивные расстройства (1,6 % и 0,7 % соответственно). Наиболее частым эффектом воздействия на настроение любой степени была тревога (7,3 %), а наиболее частыми реакциями степени тяжести 3 или 4 были раздражительность (0,7 %), депрессия (0,4 %), тревога, возбуждение и биполярное расстройство I-то типа (по 0,2 % каждые). Наиболее частым нарушением речи любой степени была дизартрия (3,8 %), а реакциями степени тяжести 3 или 4 были дизартрия (0,4 %), замедленная речь и речевые расстройства (по 0,2 % каждые). Наиболее частыми психотическими нарушениями любой степени тяжести были галлюцинации (2,7 %), а наиболее частыми реакциями 3 или 4 степени тяжести были, слуховые галлюцинации и зрительные галлюцинации, бредовые идеи, острый психоз и шизофреническое расстройство (по 0,2% каждые). Медиана времени возникновения эффектов воздействия на когнитивную функцию, настроение, речь и психотических расстройств составила 129, 57, 58 и 27 дней, соответственно. Медиана продолжительности нарушений когнитивной функции, настроения, речи и нарушения психотического уровня составила 270, 145, 147 и 84 дней, соответственно. Артериальная гипертензия - о возникновении нежелательных реакций в виде артериальной гипертензии сообщалось у 14,8 % пациентов в исследовании A, CROWN (B7461006) и исследовании В (B7461027). Из них у 8,8 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести. Медиана времени до начала артериальной гипертензии составляла 295 дней (диапазон: от 1 до 1990 дней). Медиана продолжительности артериальной гипертензии составляла 505 дней. Гипергликемия - о возникновении нежелательных реакций в виде гипергликемии сообщалось у 9,7% пациентов в исследовании A, CROWN (B7461006) и исследовании В (B7461027). Из них у 6,0% пациентов наблюдалась гипергликемия легкой или умеренной степени тяжести. Медиана времени до начала гипергликемии составляла 148 дней (диапазон: от 1 до 1637 дней). Медиана продолжительности гипергликемии составляла 118 дней. |
Показания, cпособ применения, дозировки
| Показания к применению: - препарат Лорлатиниб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с анапластической лимфомы киназы (ALK)-положительным распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), ранее не получавших лечение ингибитором ALK. Препарат в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов c ALK-положительным распространенным НМРЛ, заболевание которых прогрессировало после применения следующих препаратов: • алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ALK ингибиторами тирозинкиназы; или • кризотиниб и как минимум еще один ALK ингибитор тирозинкиназы. Способ применения: - препарат предназначен для перорального применения. Пациентам следует рекомендовать принимать дозу лорлатиниба примерно в одно и то же время каждый день с пищей или без пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить их перед проглатыванием). Нельзя проглатывать таблетки, если они разломаны, имеют трещины, или если их целостность нарушена иным образом. Режим дозирования: - Рекомендуемая доза составляет 100 мг лорлатиниба, принимаемая перорально один раз в сутки. Продолжительность терапии - лечение лорлатинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности. Дозы с отсроченным приемом или пропущенные дозы. В случае пропуска дозы препарата Лорбрена ее следует принять, как только пациент вспомнит, за исключением случаев, когда до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, и в этом случае пациент не должен принимать пропущенную дозу. Пациенты не должны принимать 2 дозы одновременно для компенсации пропущенной дозы. Модификации дозы В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться прерывание приема или уменьшение дозы. Уровни снижения дозы лорлатиниба приведены ниже: • первое снижение дозы: 75 мг перорально один раз в день • второе снижение дозы: 50 мг перорально один раз в день Прием лорлатиниба следует полностью прекратить, если пациент не может переносить дозу 50 мг перорально один раз в день. |
Применение у детей
| Безопасность и эффективность лорлатиниба у пациентов детского возраста младше 18 лет не установлена. Данные по применению у детей отсутствуют. |