B01AB05 Эноксапарин натрия (Enoxaparin)

Показания к применению

профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным или высоким риском, в частности, перенесших ортопедическую или общехирургическую операцию, включая операцию по поводу онкологического заболевания
- профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, такими как:
• острая сердечная недостаточность
• острая дыхательная недостаточность
• тяжелые инфекционные или ревматические заболевания
• ограничение подвижности при повышенном риске венозной тромбоэмболии
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), кроме случаев ТЭЛА, для которой требуется тромболитическая терапия или хирургическое вмешательство
- профилактика тромбообразования при искусственном кровообращении во время гемодиализа
При остром коронарном синдроме:
- лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST в сочетании с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты.
- лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, в том числе у пациентов, которые подлежат медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).

Клинические протоколы:

Противопоказания

гиперчувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или к любому из вспомогательных веществ
- наличие в анамнезе тяжелой, иммуноопосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител
- активные клинически значимые кровотечения и другие состояния с высоким риском кровотечения, в том числе, недавно перенесенный геморрагический инсульт, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенная хирургическая операция на головном мозге, на позвоночнике или офтальмологическая операция, варикозное расширение вен пищевода (или подозрение на него), артериовенозный врожденный порок, аневризмы сосудов или аномалии крупных внутрипозвоночных или внутримозговых сосудов
- спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия при применении эноксапарина натрия для лечения в течение предыдущих 24 часов

Меры предосторожности

Эноксапарин натрия запрещается использовать в порядке взаимозаменяемости (единица на единицу) с другими низкомолекулярными гепаринами. Эти лекарственные препараты различаются по процессу производства, молекулярной массе, специфической анти-Ха активности и анти-IIa активности, единицам дозирования, режиму дозирования и клинической эффективности и безопасности. Это ведет к различиям в их фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновая активность и взаимодействие с тромбоцитами). Поэтому требуется особое внимание и соблюдение инструкций по применению, специфичных для каждого лекарственного препарата.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе (>100 дней)
Применение эноксапарина натрия у пациентов с иммуноопосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ) в анамнезе в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител противопоказано. Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.
С особой осторожностью эноксапарин натрия следует применять у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о гепарин-индуцированной тромбоцитопении (>100 дней) без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае должно приниматься только после тщательной оценки соотношения пользы и риска и после рассмотрения возможности альтернативных негепариновых видом терапии (например, данапароид натрия или лепирудин).
Мониторинг количества тромбоцитов
При введении низкомолекулярных гепаринов также существует риск антитело-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Как правило, тромбоцитопения возникает в период между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия.
Риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении выше у послеоперационных пациентов, преимущественно после операции на сердце и у пациентов со злокачественным новообразованием.
Поэтому, рекомендуется измерять количество тромбоцитов до начала терапии эноксапарином натрия и далее регулярно во время лечения.
При наличии клинических симптомов, указывающих на гепарин-индуцированную тромбоцитопению (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи на месте введения инъекции, любые аллергические или анафилактические реакции на лечение), необходимо измерить количество тромбоцитов. Пациенты должны быть осведомлены о том, что эти симптомы могут возникнуть и, если они возникнут, пациенты должны сообщить об этом своему лечащему врачу.
На практике, если имеет место подтвержденное значительное снижение количества тромбоцитов (30-50 % от первоначального значения), лечение эноксапарином натрия следует немедленно прекратить и перевести пациента на другую альтернативную терапию негепариновыми антикоагулянтами.
Кровотечение
Как и при применении других антикоагулянтов, возможно развитие кровотечений любой локализации. При развитии кровотечения необходимо найти его источник и провести соответствующее лечение.
Как и при любой антикоагулянтной терапии, эноксапарин натрия следует применять с осторожностью при следующих состояниях с повышенной вероятностью кровотечения:
- нарушение гемостаза
- пептическая язва в анамнезе
- недавно перенесенный ишемический инсульт
- тяжелая артериальная гипертензия
- недавно перенесенная диабетическая ретинопатия
- неврологическая или офтальмологическая операция
- одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза.
Спинальная/Эпидуральная анестезия или люмбальная пункция
У пациентов, перенесших люмбальную пункцию, спинальную или эпидуральную анестезию, между инъекцией низкомолекулярного гепарина и введением / извлечением спинального эпидурального катетера или иглы должно пройти не менее 12 часов для профилактической дозы и 24 часов для лечебной дозы. У пациентов с почечной недостаточностью можно рассмотреть более длительный период времени. Пациентов следует часто контролировать на предмет признаков и симптомов неврологического расстройства. При наличии неврологического риска необходима срочная терапия.
В течение 24 часов после введения терапевтических доз эноксапарина натрия нельзя проводить спинальную/эпидуральную анестезию или люмбальную пункцию.
Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при применении эноксапарина натрия во время проведения спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к развитию длительного или необратимого паралича. Риск развития таких явлений снижается применении эноксапарина натрия в дозах 4 000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или ниже. При использовании проникающих эпидуральных катетеров после операции, при одновременном применении дополнительных препаратов, оказывающих влияние на гемостаз (к примеру, нестероидных противовоспалительных препаратов), при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции, а также у пациентов, перенесших операцию на позвоночнике или с деформацией позвоночника, риск повышается.
Для снижения возможного риска кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия и одновременным проведением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходимо учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия. Установку или извлечение эпидурального катетера (или люмбальную пункцию) лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия; однако, точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта для каждого пациента неизвестно. Для пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/минут необходимо принять дополнительные меры, поскольку выведение эноксапарина натрия у них является более длительным.
Если по назначению врача применяется антикоагулянтная терапия во время проведения эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходимо особо тщательное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических признаков и симптомов, таких как: боль в середине спины, нарушение сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента необходимо проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении любого из вышеописанных признаков и симптомов. При выявлении признаков и симптомов, характерных для гематомы спинного мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включая, при необходимости, декомпрессию спинного мозга, хотя такое лечение может и не предотвратить или купировать неврологические осложнения.
Некроз кожи/кожный васкулит
Сообщалось о случаях некроза кожи и кожного васкулита при применении низкомолекулярных гепаринов. В таком случае лечение необходимо прекратить немедленно.
Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации (ЧКР)
Для уменьшения риска кровотечений после чрескожного коронарного вмешательства при терапии нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST необходимо строго соблюдать рекомендуемые интервалы между дозами эноксапарина натрия. Важно достижение гемостаза в месте пункции после ЧКР. В случае применения закрывающего устройства проводник (интродьюсер) может быть выведен незамедлительно. В случае применения метода ручной компрессии проводник (интродьюсер) должен быть выведен через 6 часов после последней подкожной/внутривенной инъекции эноксапарина натрия. Если терапия эноксапарином натрия будет продолжена, последующая доза должна быть не ранее 6-8 часов после удаления проводника (интродьюсера). Следует оценить наличие признаков кровотечения или формирования гематомы в месте введения.
Острый инфекционный эндокардит
Применение гепарина обычно не рекомендовано пациентам с острым инфекционным эндокардитом в связи с риском кровоизлияния в мозг. Если такое применение считается абсолютно необходимым, решение должно приниматься только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца
Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия (100 ME/кг (1 мг/кг) дважды в день) для снижения риска тромбоэмболии, у 2 из 8 женщин развился тромбоз, который привел к обструкции клапана с последующей гибелью плода и матери. Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о тромбозе клапанов сердца у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших лечение эноксапарином натрия для тромбопрофилактики. Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбоэмболии.
Лабораторные тесты
В дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, эноксапарин натрия существенно не влияет на время кровотечения и общие показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.
При повышении дозы может удлиняться активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активированное время свертывания крови (АВСК). Увеличение АЧТВ и АВСК не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности эноксапарина натрия, поэтому эти показатели не подходят для мониторинга активности эноксапарина натрия.
Механические искусственные клапаны сердца
Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. Зарегистрированы единичные случаи развития тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне терапии эноксапарином натрия для тромбопрофилактики. Оценка этих сообщений ограничена из-за наличия смешанных факторов, способствующих развитию тромбоза искусственных клапанов сердца, включая основное заболевание, и недостаток клинических данных. Некоторые из этих случаев были описаны у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода.
Кровотечение у пациентов пожилого возраста
При применении препарата в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста повышенного риска развития кровотечений не наблюдается. При применении препарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) существует повышенный риск развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного наблюдения и возможность снижения дозы у пациентов старше 75 лет, получающих лечение при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

Лекарственные взаимодействия

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения системной экспозиции эноксапарина натрия. У таких пациентов рекомендуется проведение тщательного контроля и рассмотреть биологический мониторинг путем измерения анти-Ха активности.
Эноксапарин натрия не рекомендован пациентам с терминальной стадией болезни почек (клиренс креатинина <15 мл/мин) в связи с отсутствием данных о популяции, помимо профилактики тромбообразования в экстракорпоральном круге кровообращения при проведении гемодиализа.
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) рекомендуется проводить коррекцию дозы, как при профилактическом, так и терапевтическом применении препарата, поскольку экспозиция эноксапарина натрия существенно увеличена.
У пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, в связи с повышенной вероятностью кровотечения. Коррекция дозы на основании мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежной у пациентов с циррозом печени и не рекомендуется.

Беременность

Доказательных данных о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время второго и третьего триместра беременности у человека, нет. соответствующая информация относительно первого триместра беременности отсутствует. Доклинические исследования не показали доказательств фетотоксичности и тератогенности, а также данные указывают на то, что эноксапарин проникает через плаценту минимально.
Эноксапарин натрия во время беременности следует применять только в
тех случаях, когда имеется острая необходимость его применения,
установленная врачом.
Беременные женщины, получающие эноксапарин натрия, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков кровотечения или чрезмерной антикоагуляции и должны быть информированы о геморрагическом риске. В общей сложности, данные свидетельствуют об отсутствии доказательств повышенного риска кровотечения, тромбоцитопении или остеопороза по сравнению с риском, наблюдаемым у небеременных женщин, за исключением случаев, наблюдаемых у беременных с протезами сердечных клапанов.
При планировании эпидуральной анестезии рекомендуется отменить лечение эноксапарином натрия до процедуры.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко женщины. Пероральное всасывание эноксапарина натрия маловероятно. Эноксапарин можно применять во время грудного вскармливания.

Побочные реакции

Очень часто (≥ 1/10)
- увеличение количества энзимов печени (главным образом, трансаминаз в 3 раза выше верхней границы нормы)

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
- кровотечение, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз
- аллергическая реакция
- головная боль*
- крапивница, зуд, эритема
- гематомы в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции (отек, кровотечения, повышенная чувствительность, воспаление, объемное образование, боль или реакция в месте инъекции)

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
- гепатоцеллюлярное поражение печени*
- буллезный дерматит
- местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции

Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000)
- эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз осложнялся инфарктом внутренних органов или ишемией конечностей
- анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*
- спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома), что может привести к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич
- холестатическое поражение печени*
- алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, обычно возникающий в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествовали пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрованные и болезненные), узелки в месте инъекций препарата* (воспалительные узелки, не являющиеся кистовидной капсуляцией эноксапарина), которые исчезают через
несколько дней и не являются основанием для отмены препарата
- остеопороз* после длительной терапии (более 3 месяцев)
- гиперкалиемия*

Показания, cпособ применения, дозировки

Профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний при хирургических вмешательствах у пациентов умеренного или высокого риска
- У пациентов с умеренным риском тромбоэмолии рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2 000 МЕ (20 мг) один раз в сутки подкожно. Доказана эффективность и безопасность дооперационного начала (за 2 часа до хирургического вмешательства) терапии эноксапарином натрия 2 000 МЕ (20 мг) при хирургических вмешательствах умеренного риска.
- У пациентов с умеренным риском лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение минимум 7-10 дней независимо от статуса выздоровления (двигательной функции). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента сохраняется значительное ограничение двигательной активности.
- У пациентов с высоким риском развития тромбоэмболии рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4 000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки подкожно, которую предпочтительно ввести за 12 часов до хирургического вмешательства. В случае необходимости начала дооперационного профилактического лечения эноксапарином натрия раньше, чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченной ортопедической операции), последняя инъекция должна быть введена не позднее, чем за 12 часов до операции и инъекции возобновляются через 12 часов после операции.
- Для пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию, рекомендована продленная тромбопрофилактика до 5 недель.
- Для пациентов с высоким риском развития венозной тромбоэмболии, перенесших операцию на органах брюшной полости или органах таза по поводу злокачественного новообразования, рекомендована продленная профилактика тромбозов до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний у терапевтических пациентов
Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4 000 МЕ (40 мг), вводится 1 раз в сутки путем подкожной инъекции.
Лечение эноксапарином натрия применяется не менее 6-14 дней независимо от статуса выздоровления (двигательной функции). На данный момент нет данных о пользе профилактической терапии продолжительностью более 14 дней.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)
Эноксапарин натрия вводится подкожно один раз в сутки в дозе 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) или два раза в сутки в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг).
Режим должен подбирать врач на основании индивидуальной оценки, включая оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска кровотечения. Пациентам без осложнений с низким риском рецидива венозной тромбоэмболии следует применять дозу 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) один раз в сутки. Всем другим пациентам, таким как: пациенты с ожирением, с симптоматической ТЭЛА, злокачественным новообразованием, рецидивирующей венозной тромбоэмболией или проксимальным тромбозом (тромбозом подвздошной вены) следует применять дозу 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки.
Продолжительность лечения не должна превышать 10 дней.
Профилактика тромбообразования во время гемодиализа
Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг).
У гемодиализных пациентов с высоким риском развития кровотечения доза должна быть снижена до 50 МЕ/кг (0.5 мг/кг) (двойной сосудистый доступ) либо 75 МЕ/кг (0.75 мг/кг) (однососудистый доступ).
Во время гемодиализа эноксапарин натрия вводят в артериальный участок диализного шунта в начале сеанса диализа. Обычно эта доза эффективна для сеансов гемодиализа длительностью 4 часа. Однако при выявлении фибриновых колец, например, после более продолжительного сеанса, можно ввести дополнительную дозу 50-100 МЕ/кг (0.5-1 мг/кг).
Данные о пациентах, применявших эноксапарин натрия для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа, отсутствуют.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
Для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST рекомендуемая доза составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг) эноксапарина подкожно два раза в сутки с 12-ти часовым интервалом в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует поддерживать в течение минимум 2 суток и продолжать до клинической стабилизации. Средняя продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.
Всем пациентам без противопоказаний рекомендуется начать лечение ацетилсалициловой кислотой в начальной пероральной нагрузочной дозе 150-300 мг (у пациентов, ранее не получавших ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75-325 мг в день долгосрочно, независимо от стратегии лечения.
Для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST рекомендуемая доза эноксапарина натрия представляет собой однократную внутривенную (IV) болюсную дозу 3 000 МЕ (30 мг) в сочетании с подкожной дозой 100 МЕ/кг (1 мг/кг) с последующим введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов (максимум 10 000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух подкожных доз). При отсутствии противопоказаний необходимо одновременно применять надлежащую антитромбоцитарную терапию в виде пероральной ацетилсалициловой кислоты (75 мг-325 мг один раз в сутки). Рекомендуемая продолжительность лечения - 8 дней или до выписки пациента из стационара при госпитализации менее 8 дней. При одновременном применении с тромболитиком (фибриноспецифическим или нефибриноспецифическим) эноксапарин натрия следует вводить между 15 минутами до и 30 минутами после начала фибринолитической терапии.
- Информацию о дозировке препарата у пациентов старше 75 лет см. в разделе «Особые группы пациентов».
- Пациенты с чрескожным коронарным вмешательством:
- если последняя подкожная инъекция эноксапарина была введена менее чем за 8 часов до ангиопластики, дополнительная инъекция не требуется,
- если с момента последней подкожной инъекции до ангиопластики прошло более 8 часов, необходимо внутривенное болюсное введение 30 МЕ/кг (0.3 мг/кг) эноксапарина натрия.

Применение у детей

Безопасность и эффективность эноксапарина натрия у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.