B01AC27 Селексипаг (Selexipag)

Показания к применению

Длительное лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) у взрослых пациентов II-III функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ или в качестве комбинированной терапии у пациентов, недостаточно контролируемых антагонистом рецепторов эндотелина (АРЭ) и/или ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ-5), или в качестве монотерапии у пациентов, не являющихся кандидатами для лечения этими препаратами.
Эффективность препарата была продемонстрирована у пациентов с ЛАГ, включая идиопатическую и наследственную форму, ЛАГ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани, и ЛАГ, ассоциированную с компенсированным простым врожденным пороком сердца.

Клинические протоколы:

Легочная гипертензия

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
- тяжёлая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия
- инфаркт миокарда, перенесённый в течение последних 6 месяцев
- декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального
наблюдения врача
- тяжёлые нарушения сердечного ритма
- цереброваскулярные заболевания (например, транзиторная ишемическая атака,
инсульт), перенесённые в течение последних 3 месяцев
-врождённые или приобретённые пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с ЛАГ
- совместное применение с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом)
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены)

Меры предосторожности

Гипотензия
Перед назначением селексипага врачи должны тщательно учитывать, могут ли пациенты с определенными основными заболеваниями испытывать нежелательные эффекты за счет сосудорасширяющего действия (например, пациенты, получающие антигипертензивную терапию или пациенты с гипотензией в покое, гиповолемией, тяжёлой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией).
Гипертиреоз
У некоторых пациентов, получающих селексипаг, может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.
Легочная вено-окклюзионная болезнь
Сообщалось о случаях отёка лёгких при применении с вазодилятаторами (в основном производных простациклина) у пациентов с легочной вено-окклюзионной болезнью. Следовательно, в случае появления признаков отёка лёгких при приёме селексипага, у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет легочной вено-окклюзионной болезни. В случае подтверждения диагноза, лечение селексипагом следует прекратить.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Опыт клинического применения селексипага у пожилых пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем препарат должен применяться с осторожностью у данной группы пациентов.
Нарушение функции печени
Опыт клинического применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем лечение этим пациентам назначать не следует. Воздействие селексипага и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени селексипаг должен применяться один раз в день.
Нарушение функции почек
Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)<30 мл/мин/1.73 м²) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения препарата Апбрави у пациентов, находящихся на гемодиализе отсутствует,в связи с чем препарат Апбрави не должен применяться у данной группы пациентов.
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время приёма селексипага

Лекарственные взаимодействия

Варфарин не оказывает влияния на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита.
Ингибиторы изофермента CYP2C8
При применении 600 мг гемфиброзила два раза в день, мощного ингибитора CYP2C8, воздействие селексипага увеличивалось примерно в 2 раза, в то время как воздействие активного метаболита, основного исполнителя эффективности, увеличивалось примерно в 11 раз.
Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) противопоказано.
Совместное применение с клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг или поддерживающая доза 75 мг один раз в день),умеренного ингибитора CYP2C8, не оказывало значимого влияния на воздействие селексипага, но увеличило воздействие активного метаболита примерно в 2.2 и 2.7 раза после нагрузочной дозы и поддерживающей дозы, соответственно. Частота дозирования селексипага должна быть уменьшена до одного раз в день при совместномприменении с умеренными ингибиторами CYP2C8 (например, клопидогрел, деферазирокс, терифлуномид). В качестве альтернативы, частота приема один раз в день для достижения половины суточной дозы селексипага может быть продолжена у пациентов, уже хорошо контролируемых при режиме дозирования один раз в день, или может применяться у пациентов, для которых недоступна соответствующая(ие) дозировка(и), поддерживающая дозирование два раза в день с половиной дозы. При прекращении совместногоприменения умеренного ингибитора CYP2C8, общая суточная доза селексипага должна быть увеличена, если применимо. Не следует превышать максимальную дозу 1600 мкг два раза в день.
Индукторы изофермента CYP2C8
При применении 600 мкг рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT)), один раз в день не оказывает влияния на воздействие селексипага, однако приводит к снижению воздействия его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином).
Ингибиторы изоферментов UGT1A3 и UGT2B7
Влияние мощных ингибиторов изоферментов UGT1A3 и UGT2B7 (вальпроевой кислоты, пробенецида, флуконазола) на воздействие селексипага и его активного метаболита не изучалось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении этих лекарственных препаратовсовместно с селексипагом. Потенциальное фармакокинетическое взаимодействие с мощными ингибиторами UGT1A3 и UGT2B7 не может быть исключено.
Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4
При применении400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора CYP3A4, два раза в день увеличиваловоздействие селексипага примерно в два раза, в то время как воздействие его активного метаболита не изменялось. Принимая во внимание то, что фармакологическая активность активного метаболита в 37 раз выше активности селексипага, данное влияние не является клинически значимым. Вследствие того, что мощный ингибитор изофермента CYP3A4 не оказывал влияния на фармакокинетику активного метаболита, показывая, что путь метаболизма с участием изофермента CYP3A4 не является ключевым в выведении активного метаболита, не ожидается влияния индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику активного метаболита.
ЛАГ-специфическая терапия
В плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы с участием пациентов с ЛАГ применение селексипага в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 приводило к снижению воздействия активного метаболита селексипага на 30%.
Ингибиторы белков-переносчиков (лопинавир/ритонавир)
При применении400 мг/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) (ОАТР1В1 и ОАТР1В3) и Р-гликопротеина, два раза в день увеличиваловоздействие селексипага примерно в два раза, в то время как воздействие его активного метаболита не изменилось. Принимая во внимание то, что фармакологический эффект обусловлен в основном активным метаболитом селексипага, данное влияние не является клинически значимым.
Влияние селексипага на другие лекарственные средства
Селексипаг и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не ингибируют и не индуцируют ферменты цитохрома Р450 и белки-транспортёры.
Антикоагулянты или ингибиторы агрегации тромбоцитов
Селексипаг является ингибитором агрегации тромбоцитов in vitro.В плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы с участием пациентов с ЛАГ не было выявлено повышенного риска кровотечения при применении селексипага, по сравнению с плацебо, включая случаи, когда селексипаг назначали с антикоагулянтами (такими как гепарин, антикоагулянты кумаринового ряда) или ингибиторами агрегации тромбоцитов. В исследовании с участием здоровых добровольцев селексипаг (400 мкг два раза в день) не влиял на воздействие S-варфарина (субстрата CYP2C9) или R-варфарина (субстрата CYP3A4) после однократного прием варфарина в дозе 20 мг. Селексипаг не влиял на фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение (МНО).
Мидазолам
В равновесном состоянии после титрования дозы до 1600 микрограмм дважды в день, не наблюдалось клинически значимого изменения воздействия мидозалама, субстрата изофермента CYP3A4 в кишечнике и печени, или его метаболита,1-гидроксимидазолама. Совместное применение селексипага с субстратами изофермента CYP3A4 не требует коррекции дозы.
Гормональные контрацептивы
Исследований лекарственного взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводилось. Так как селексипаг не оказывает влияния на воздействие субстратов изофермента CYP3A4 (мидазолама и R-варфарина) или субстрата изофермента CYP2C9 (S-варфарина), снижения эффективности гормональных контрацептивов при совместном применении с селексипагом не ожидается.

Почечная недостаточность

Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени не требуется. Не требуется коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²); титрование дозы должно выполняться с осторожностью у данной группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Селексипаг не должен назначаться пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 200 мкг один раз в день с шагом повышения дозы 200 мкг один раз в день с интервалами по одной недели до возникновения нежелательных реакций, связанных с механизмом действия селексипага, которые не могут переноситься или купироваться соответствующим лечением. Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Беременность

Не рекомендуется.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли селексипаг или его метаболиты с грудным молоком у женщин. У крыс селексипаг или его метаболиты выделяются в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей, находящихся на грудном вскармливании. Не рекомендуется применение препарата во время грудного вскармливания.

Побочные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия*
Снижение гемоглобина*
Нарушения со стороны эндокринной системы Гипертиреоз*
Снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита
Снижение веса
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль*
Нарушения со стороны сердца Синусовая тахикардия*
Сосудистые нарушения Приливы крови к лицу и верхней половине тела* Гипотензия*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Назофарингит (неинфекционной природы) Заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея*
Рвота*
Тошнота* Боль в животе
Диспепсия*
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожная сыпь
Крапивница
Эритема
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в челюсти*
Миалгия*
Артралгия*
Боль в конечностях*
Общие расстройства и нарушения в месте введения Боль

Показания, cпособ применения, дозировки

Режим дозирования
Индивидуальное титрование дозы
Каждому пациенту необходимо подобрать индивидуальную максимальную переносимую дозу препарата, которая может варьировать в диапазоне от 200 мкг два раза в день до 1600 мкг два раза в день (индивидуальная поддерживающая доза).
Рекомендуемая начальная доза составляет 200 мкг два раза в день с интервалом примерно 12 часов между приемами. Дозу увеличивают с шагом 200 мкг два раза в день, обычно с периодичностью 1 раз в неделю. В начале терапии и на каждом этапе повышения дозы рекомендуется принимать первую дозу препарата вечером.
Индивидуальная поддерживающая доза
Максимальная переносимая доза, достигнутая в процессе титрования, должна приниматься на регулярной основе. Если переносимость терапии с применением данной дозы с течением времени ухудшается, может быть назначено симптоматическое лечение и/или снижение дозы до предыдущего уровня.
Прерывание применения и отмена препарата
В случае пропуска одной дозы, она должна быть принята как можно ранее. Однако, не следует принимать пропущенную дозу, если следующий запланированный прием препарата должен быть примерно в течение 6 часов. Если лечение было пропущено в течение 3 дней и более, приём препарата должен быть возобновлен с применением более низкой дозы с последующим титрованием. Опыт резкой отмены препарата у пациентов с ЛАГ ограничен. Не наблюдалось случаев резкого возобновления симптомов. Однако, если было принято решение об отмене препарата
, тогда отмена должна осуществляться постепенно с последующим назначением альтернативной терапии.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется. Опыт применения препарата у пожилых пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем препарат должен применяться с осторожностью у данной группы пациентов.
Способ применения
Для приема внутрь.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой применяют внутрь утром и вечером. Для улучшения переносимости рекомендовано принимать одновременно с приёмом пищи, а также, в начале каждой фазы титрования дозы, принимать первую повышенную дозу вечером. Не следует делить, крошить или разжёвывать таблетки. Их следует проглатывать полностью, запивая необходимым количеством воды. Слабовидящие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обратиться за помощью к другому человеку на время титрования дозы препарата .

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте от 0 до 18 лет пока не установлены. Данные отсутствуют. Назначение селексипага пациентам детского возраста не рекомендуется.