Ривароксабан (Rivaroxaban)

Показания к применению

- профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
- лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков младше 18 лет с массой тела от 30 до 50 кг по истечению по меньшей мере 5 дней после начала парентеральной антикоагулянтной терапии.

Клинические протоколы:

Противопоказания

- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата.
- активное клинически значимое кровотечение.
- нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска большого кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
- сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.
- заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью.
- беременность и период грудного вскармливания.
- лица с наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Меры предосторожности

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.
Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема ривароксабана необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать ривароксабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть прекращен.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения.
Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. Для пациентов, получающих ривароксабан10 мг для профилактики ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение препаратом ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным.

Лекарственные взаимодействия

Совместное применение ривароксабана с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина (кетоконазол 400 мг/сут, ритонавир 600 мг 2 раза/сут) значительно повышает его концентрацию: AUC увеличивается в 2,6–2,5 раза, Cmax - в 1,7–1,6 раза, что ведёт к усилению фармакодинамических эффектов и повышенному риску кровотечений. Поэтому ривароксабан не рекомендуется пациентам, получающим системные азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ. Вещества, подавляющие только один путь выведения (CYP3A4 или Р-гликопротеин), повышают концентрацию ривароксабана меньше. Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являясь сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-gp, увеличивает AUC в 1,5 раза и Cmax в 1,4 раза; у большинства пациентов это незначимо, но может быть важным у группы высокого риска. Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор CYP3A4 и P-gp, увеличивает AUC и Cmax в 1,3 раза; у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью AUC повышалась в 1,8 раза, а при умеренной - в 2 раза, что дополняет влияние почечной дисфункции. Флуконазол (400 мг/сут), умеренный ингибитор CYP3A4, увеличивает AUC в 1,4 раза и Cmax -в 1,3 раза; клинически значимо только у пациентов высокого риска. Клинические данные по дронедарону ограничены, поэтому его применение с ривароксабаном следует избегать. При комбинации эноксапарина (40 мг однократно) с ривароксабаном (10 мг однократно) наблюдается усиление анти-Xa-эффекта без влияния на ПВ и АЧТВ; эноксапарин не изменяет фармакокинетику ривароксабана. Из-за риска кровотечений сочетание ривароксабана с другими антикоагулянтами требует осторожности. Совместное применение ривароксабана (15 мг) с напроксеном 500 мг обычно не удлиняет время кровотечения, но у отдельных лиц реакция может быть более выраженной. С ацетилсалициловой кислотой 500 мг значимых взаимодействий не отмечено. При сочетании с клопидогрелом (нагрузочная 300 мг, затем 75 мг) фармакокинетическое взаимодействие отсутствует, однако у части пациентов наблюдается значимое удлинение времени кровотечения. НПВП и антиагреганты в целом повышают риск кровотечений, поэтому следует соблюдать осторожность. СИОЗС/СИОЗСН могут увеличивать риск кровотечений за счёт влияния на тромбоциты; в клинической программе ривароксабана наблюдалась более высокая частота больших и клинически значимых малых кровотечений при такой комбинации. При переходе между варфарином и ривароксабаном ПВ/МНО увеличиваются сильнее ожидаемого (МНО может достигать 12), при этом влияние на АЧТВ, анти-Xa-активность и эндогенный потенциал тромбина аддитивно; с 4-го дня после отмены варфарина анализы отражают только действие ривароксабана. Для оценки действия ривароксабана во время перехода используют анти-Xa-активность, PiCT и HepTest; для оценки действия варфарина -МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 ч после приёма), так как влияние ривароксабана на этот показатель минимально. Фармакокинетических взаимодействий между препаратами нет. Рифампицин, сильный индуктор CYP3A4, снижает AUC ривароксабана примерно на 50% и уменьшает его фармакодинамические эффекты; аналогичное снижение ожидается при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или зверобоя. Комбинацию со сильными индукторами CYP3A4 следует избегать без тщательного мониторинга на предмет признаков тромбоза. Клинически значимых взаимодействий с мидазоламом, дигоксином, аторвастатином и омепразолом не отмечено; ривароксабан не индуцирует и не ингибирует основные изоферменты CYP. Клинически значимого взаимодействия с пищей не выявлено.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Печеночная недостаточность

Применение ривароксабана противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.
Данные по детям с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан.

Кормление грудью

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Побочные реакции

Часто
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели), головокружение, головная боль, кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву), артериальная гипотензия, гематома, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запор *, диарея, рвота *, повышение уровня трансаминаз, зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния, боль в конечностях*, кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины), лихорадка (повышение температуры) *, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению), кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны *
Нечасто
Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)*, тромбоцитопения, аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек, внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок, тахикардия, сухость во рту, нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы*, гамма-глютамилтранс-феразы (ГГТ)* в крови, крапивница, гемартроз, ухудшение общего самочувствия (включая недомогание), повышенный уровень ЛДГ*, повышенный уровень липазы*, повышенный уровень амилазы *
Редко
Желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрансферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение), кровоизлияние в мышцы, местный отек*, сосудистая псевдоаневризма***
Очень редко
Анафилактические реакции, включая анафилактический шок, эозинофильная пневмония, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром
Неизвестно
Компартмент-синдром вследствие кровотечения, почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии

Показания, cпособ применения, дозировки

Рекомендуемая доза препарата для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава составляет 10 мг один раз в сутки. Первую дозу принимают через 6–10 часов после операции при условии достижения гемостаза. Продолжительность лечения зависит от типа операции и индивидуального риска: после протезирования тазобедренного сустава лечение продолжают 5 недель, после протезирования коленного сустава - 2 недели. При пропуске дозы таблетку следует принять немедленно и продолжить прием один раз в сутки в обычное время. Для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых рекомендуемая и максимальная доза составляет 20 мг один раз в сутки ежедневно; лечение длительное при условии преобладания пользы над риском кровотечения. При пропуске дозы препарат принимают немедленно, а затем возвращаются к обычной схеме; удваивать дозу нельзя. Лечение ТГВ и ТЭЛА начинают с приема 15 мг дважды в сутки в течение первых трех недель, после чего переходят на 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики рецидива. Кратковременную терапию (не менее 3 месяцев) рассматривают при ТГВ/ТЭЛА, спровоцированных транзиторными значимыми факторами риска, более длительную — при неспровоцированных случаях или высоком риске рецидива. Для продленной профилактики после минимум 6 месяцев терапии рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки; у пациентов высокого риска возможно применение 15 мг или 20 мг один раз в сутки. При пропуске дозы в фазу приема 15 мг дважды в сутки следует немедленно принять препарат, чтобы обеспечить суточную дозу 30 мг, допускается одновременный прием двух таблеток по 15 мг. На следующий день лечение продолжают как обычно. При пропуске дозы в фазу приема 20 мг один раз в сутки таблетку принимают сразу, а со следующего дня продолжают обычный режим без удвоения дозы. При переходе с антагонистов витамина К на ривароксабан при профилактике инсульта лечение АВК прекращают и начинают ривароксабан при снижении МНО ≤3,0; при лечении ТГВ/ТЭЛА — при МНО ≤2,5. После приема ривароксабана МНО ложно увеличивается и не используется для оценки его действия. При переходе с ривароксабана на АВК возможно недостаточное антикоагуляционное действие, поэтому важно обеспечить непрерывную антикоагуляцию: ривароксабан принимают совместно с АВК до достижения МНО ≥2,0. Первые два дня назначают стандартные стартовые дозы АВК, далее - по МНО. Во время одновременного приема МНО измеряют не ранее чем через 24 часа после последней дозы ривароксабана и до следующей дозы. После прекращения приема ривароксабана МНО остается достоверным только через 24 часа и более. При переходе с парентеральных антикоагулянтов ривароксабан принимают за 0–2 часа до следующей запланированной инъекции или в момент прекращения инфузии. При переходе на парентеральные антикоагулянты первую дозу вводят в момент следующего приема ривароксабана. Препарат предназначен для приема внутрь и может приниматься независимо от еды. Таблетки не делят для уменьшения дозы. Таблетку можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре; измельченные таблетки стабильны до 4 часов. У детей лечение ВТЭ и профилактику рецидивов начинают не ранее чем через 5 дней после начала парентеральной антикоагуляции. Дозировка зависит от массы тела: 15 мг один раз в сутки при массе 30–50 кг, 20 мг один раз в сутки при массе ≥50 кг; при массе <30 кг используют гранулы. Вес контролируют регулярно для корректировки дозы. Длительность лечения составляет минимум 3 месяца, при необходимости — до 12 месяцев; снижение доз после 6 месяцев не изучено. Пропущенную дозу принимают как можно скорее в тот же день без удвоения. При переходе у детей на АВК ривароксабан продолжают еще 48 часов после первой дозы АВК и прекращают только после достижения МНО ≥2,0; определение МНО достоверно через ≥24 часов после последней дозы ривароксабана. Препарат не применяется детям с неклапанной фибрилляцией предсердий. У пожилых коррекция дозы не требуется. Препарат противопоказан при заболеваниях печени с коагулопатией, включая цирроз класса B и C по Чайлд–Пью. У взрослых с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15–29 мл/мин) препарат используют с осторожностью, при КК <15 мл/мин - не применяют. При умеренной/тяжелой почечной недостаточности: при фибрилляции предсердий -15 мг один раз в сутки; при лечении ТГВ/ТЭЛА - 15 мг два раза в сутки первые 3 недели, затем 20 мг один раз в сутки, снижение до 15 мг возможно при высоком риске кровотечений. При легкой почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. У детей с легкой почечной недостаточностью коррекция не требуется, при умеренной/тяжелой - препарат не применяют. Ривароксабан может применяться при кардиоверсии; при ЧПЭхо-КГ лечение начинают минимум за 4 часа до процедуры и убедившись в регулярном приеме. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ возможно применение дозы 15 мг один раз в сутки (или 10 мг при умеренной почечной недостаточности) в сочетании с ингибитором P2Y12 в течение до 12 месяцев. У взрослых коррекция дозы по массе тела и полу не требуется; у детей дозировка зависит от массы тела.

Применение у детей

лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков младше 18 лет с массой тела от 30 до 50 кг по истечению по меньшей мере 5 дней после начала парентеральной антикоагулянтной терапии

Выбрать раздел

B01AF01 Ривароксабан (Rivaroxaban)